Actualización para inversionistas de ProQR Therapeutics N.V. Ordinary Shares

Gracias a todos por acompañarnos hoy. Nos complace presentar nuestro evento educativo: Modulación de NTCP en la atresia biliar mediante edición de ARN dirigida al hígado. Durante esta presentación, haremos declaraciones prospectivas, y los resultados reales podrían diferir sustancialmente de los descritos. Consulten nuestros documentos regulatorios ante la SEC para conocer los riesgos asociados con una inversión en ProQR. Permítanme repasar brevemente la agenda de hoy. Comenzaremos con las palabras de apertura de nuestro fundador y director ejecutivo, Daniel de Boer. A continuación, la Dra. Golnar Karimian, nuestra directora de Hepatología, hablará sobre los fundamentos de la modulación de NTCP en la atresia biliar y nuestros recientes datos clínicos de interacción con la diana de AX-0810.

También nos acompaña hoy el Dr. Gideon Hirschfield, destacado hepatólogo y profesor de gastroenterología y hepatología en el Toronto Centre for Liver Disease, quien ofrecerá su perspectiva sobre este tema y sobre el papel de los ácidos biliares en la enfermedad hepática colestásica. Luego, la Dra. Cristina López-López, nuestra directora médica, hablará sobre los próximos pasos de nuestros programas de NTCP, incluidos nuestros planes de desarrollo clínico en atresia biliar y cómo evaluaremos los próximos datos de fase I de AX-0811. Por último, concluiremos con una sesión de preguntas y respuestas con los oradores de hoy. Dicho esto, es un placer cederle la palabra a Daniel.

¿Daniel? Gracias, Sarah. Soy Daniel de Boer, fundador y director ejecutivo de ProQR, líder en edición de ARN mediada por ADAR.

A través de nuestra plataforma de edición de ARN Axiomer, estamos construyendo una cartera diversificada para una variedad de enfermedades, con varios resultados de datos clínicos previstos para los próximos 12 meses. Hace poco, presentamos los primeros datos clínicos de nuestro programa de propiedad exclusiva, AX-0810. Estos resultados representan un hito importante para ProQR: proporcionan la primera validación clínica de nuestra plataforma Axiomer en seres humanos y demuestran una interacción con la diana NTCP dependiente de la dosis. NTCP es el principal transportador hepático involucrado en la captación de ácidos biliares en el hígado. Además de NTCP, también estamos avanzando programas de propiedad exclusiva para el síndrome de Hurler MPS I y MASH relacionada con PNPLA3. Además, nuestra alianza estratégica con Eli Lilly and Company, junto con nuestros esfuerzos de descubrimiento habilitados por IA y nuestra colaboración con Ginkgo Bioworks, aceleran el potencial de la plataforma.

Sin embargo, hoy nos centraremos específicamente en nuestros programas de NTCP y en lo que los datos de AX-0810 nos dicen sobre el potencial de este enfoque. AX-0810 ya ha demostrado interacción con la diana NTCP en seres humanos, y AX-0811, nuestro programa de NTCP de próxima generación descubierto mediante IA, está diseñado para aprovechar esa base con mayor potencia y duración. A principios de este mes, anunciamos que el estudio de fase I de AX-0811 ya está en marcha, y se esperan los datos iniciales de las dos primeras cohortes a principios de enero de 2027. Estos programas principales se están desarrollando para tratar la enfermedad hepática colestásica, y nuestra indicación inicial es la atresia biliar, donde creemos que la biología de la acumulación de ácidos biliares ofrece fundamentos convincentes para la modulación de NTCP. La pregunta clave es cómo podrían traducirse en un beneficio significativo para los pacientes con atresia biliar los efectos farmacodinámicos en seres humanos que hemos observado ahora con AX-0810.

La Dra. Golnar Karimian explicará ahora con más detalle esos fundamentos y datos.

Golnar. Gracias, Daniel. La atresia biliar es una enfermedad colestásica pediátrica grave que afecta a aproximadamente 20,000 pacientes en todo el mundo y se debe a la acumulación de ácidos biliares tóxicos en el hígado.

Actualmente no hay terapias farmacológicas aprobadas que modifiquen el curso de la enfermedad, y los recientes resultados de ensayos en etapas avanzadas subrayan la necesidad de enfoques que actúen directamente en el hígado. El estándar de atención actual es la intervención quirúrgica temprana mediante la portoenterostomía de Kasai, cuyo objetivo es restablecer parte del flujo biliar. Sin embargo, la intervención de Kasai suele ser insuficiente, y la enfermedad seguirá progresando en la mayoría de los pacientes; entre el 60%-80% finalmente necesitará un trasplante de hígado durante la primera infancia. Esto pone de relieve tanto la gravedad de la enfermedad como la necesidad urgente de terapias que puedan modificar su progresión. Nuestro enfoque busca modular selectivamente NTCP para reducir la reabsorción de ácidos biliares tóxicos en el hígado y disminuir la carga de ácidos biliares, con el fin de reducir la colestasis intrahepática.

Analicemos más de cerca el ciclo enterohepático normal para entender la biología. En las personas sanas, los ácidos biliares se reciclan continuamente entre el hígado y el intestino, donde contribuyen a la digestión y absorción de lípidos y vitaminas liposolubles. Aproximadamente el 95% de los ácidos biliares se reabsorbe en el intestino y vuelve al hígado a través de la circulación sanguínea. NTCP es el principal transportador responsable de reciclar los ácidos biliares conjugados de vuelta a los hepatocitos. Sin embargo, en la atresia biliar, este sistema estrechamente regulado se altera. Debido a que el flujo biliar está deteriorado, los ácidos biliares tóxicos se acumulan en el hígado y pasan a la circulación por el aumento de la actividad de los transportadores MRP3 y MRP4. Esto provoca un aumento de los ácidos biliares conjugados y totales en el plasma. La acumulación persistente de ácidos biliares hepáticos contribuye al daño continuo del hígado y a la colestasis intrahepática.

En las primeras etapas de la enfermedad, esto provoca un aumento de las enzimas hepáticas, como ALT, AST y GGT, así como un impacto negativo en la función hepática, reflejado en el aumento de la bilirrubina plasmática y otros biomarcadores de fibrosis. En la atresia biliar, esto se asocia con peores resultados, incluida la progresión de la enfermedad y una menor supervivencia con hígado nativo. Al modular la actividad de NTCP mediante la edición de ARN, nuestro enfoque terapéutico busca reducir la cantidad de ácidos biliares que vuelven a entrar en los hepatocitos, aumentar sus niveles en el plasma y, a su vez, favorecer su excreción en la orina. Este patrón farmacodinámico busca aliviar la carga de ácidos biliares tóxicos en el hígado para mejorar los biomarcadores de salud hepática y, en última instancia, los resultados clínicos. La distinción entre los ácidos biliares plasmáticos y hepáticos es fundamental para entender tanto nuestro mecanismo como los datos clínicos que revisaré en breve. Nuestros datos preclínicos in vivo respaldan este enfoque.

A la izquierda, en un modelo avanzado de ratón humanizado, AX-0811 demuestra una disminución del 67% en los niveles de ácidos biliares en los hepatocitos, lo que muestra una modulación eficaz de la captación de ácidos biliares mediada por NTCP. También se observaron reducciones correspondientes en los niveles de ácidos biliares más adelante en los conductos biliares, en el centro de la diapositiva, y en la vena porta, hacia el centro a la derecha. En el extremo derecho de la diapositiva, se sometió al mismo modelo a una dieta con DDC, que provoca obstrucción de los conductos biliares e imita características clave de la enfermedad hepática colestásica. En ese contexto, la modulación de NTCP mediada por Axiomer redujo en un 67% las puntuaciones histológicas de colestasis, según la evaluación de un histopatólogo externo independiente. En conjunto, estos datos ofrecen una prueba de concepto convincente para el mecanismo terapéutico: reducir la captación de ácidos biliares mediada por NTCP mediante edición de ARN puede proteger el hígado de la acumulación de ácidos biliares tóxicos y reducir sustancialmente la colestasis intrahepática.

Pasando ahora a los datos clínicos que presentamos a principios de este año con AX-0810, el primer estudio de fase I en seres humanos se diseñó para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética, así como la interacción con la diana basada en biomarcadores. Voluntarios sanos recibieron cuatro dosis subcutáneas semanales de AX-0810, y evaluamos la interacción con la diana mediante tres enfoques complementarios de biomarcadores. Primero, evaluamos la depuración de TUDCA administrado por vía oral, que se seleccionó intencionalmente debido a su captación hepática preferencial mediada por NTCP. Segundo, evaluamos el perfil de ácidos biliares, incluidos los ácidos biliares conjugados, que están regulados específicamente por NTCP y permiten una evaluación más directa del mecanismo. Tercero, medimos los ácidos biliares totales en el plasma. Con una menor captación hepática mediada por NTCP, esperábamos observar un aumento concordante de los ácidos biliares en la circulación. El conjunto de datos actual incluye datos de las cohortes 1 y 2, que evalúan las dosis de 3 y 6 miligramos por kilogramo, respectivamente.

Estas son las características iniciales, que muestran una buena consistencia entre los grupos. En cuanto a la seguridad, hasta la fecha, en las cohortes 1 y 2 no hubo eventos adversos graves ni observamos cambios clínicamente significativos en las enzimas hepáticas. En particular, observamos que no hubo casos de prurito ni cambios en los niveles hormonales o de vitamina D. Tampoco observamos cambios en la bilirrubina entre las cohortes, lo que aporta evidencia de que AX-0810 no tuvo un efecto fuera de la diana sobre OATP, el principal transportador de bilirrubina, como cabía esperar con la edición de ARN. El perfil farmacocinético también fue coherente con nuestras expectativas; los datos disponibles respaldan una vida media estimada de ocho semanas. Pasando ahora a la interacción con la diana, observamos evidencia concordante, duradera, estadísticamente significativa y dependiente de la dosis en los tres biomarcadores independientes. Los paneles de la izquierda y del centro muestran la especificidad de nuestro enfoque para NTCP, en lugar de otros transportadores hepáticos.