Guggenheim 3rd Annual Healthcare Innovation Conference de Aprea Therapeutics

analista de Guggenheim, y me complace mucho dar la bienvenida a nuestra próxima empresa presentadora, Aprea Therapeutics. Hoy nos acompaña Oren Gilad, presidente y director ejecutivo. Oren, gracias por acompañarnos.

Gracias por la invitación.

Muy bien. Para quienes nos acompañan y quizá recién conocen la historia de la empresa, ¿podrías presentar brevemente a Aprea y explicar su enfoque en la letalidad sintética y la vía de respuesta al daño del ADN?

Con mucho gusto. En Aprea, estamos ansiosos por curar el cáncer y, como dijiste, lo hacemos mediante la letalidad sintética, con un enfoque en la vía de respuesta al daño del ADN. La letalidad sintética, como concepto, consiste en hacer coincidir el fármaco con la enfermedad. Significa que, si un cáncer tiene una mutación genética específica y se administra nuestro fármaco, esto debería provocar la muerte de las células cancerosas. Una célula normal que no tenga esa mutación debería seguir viva al recibir el fármaco, y esa mutación genética es el biomarcador que determina si el paciente puede participar en el estudio.

Bien. Repasemos algunos de los programas clave de su cartera de desarrollo. Quizá podríamos empezar con el inhibidor de WEE1, APR-1051. Este es, sin duda, un blanco terapéutico bien validado, pero las generaciones anteriores presentaban algunos inconvenientes, y ustedes diseñaron la terapia desde cero. ¿Podrías hablar de las diferencias de 1051 con respecto a los demás fármacos de esta clase y de por qué crees que puede ampliar la ventana terapéutica?

Sí, y eso nos lleva de vuelta a cuando iniciamos el programa. Analizamos otros inhibidores de WEE1 e identificamos inconvenientes asociados con sus moléculas que hacen que el índice terapéutico, es decir, la ventana terapéutica, sea muy estrecho. Identificamos dos: uno es la selectividad con las familias PLK y el segundo son las propiedades farmacocinéticas. Lo que hicimos fue trabajar durante mucho tiempo en el aspecto químico y diseñar una molécula selectiva para WEE1, que siguiera inhibiendo WEE1, pero que inhibiera mucho menos las familias PLK1, 2 y 3. Además, buscamos que tuviera una farmacocinética muy prolongada, para evitar la toxicidad relacionada con la Cmax. Parece que logramos ambas cosas.

¿Qué tipo de toxicidades relacionadas con el blanco, o quizá de otro tipo, están evitando al ser más selectivos para WEE1 que, por ejemplo, para PLK1?

Probablemente observaremos neutropenia con el tiempo. La neutropenia probablemente está relacionada con el blanco, pero se trata de la ventana terapéutica, ¿no? Porque cuando se inhiben conjuntamente WEE1 y PLK1 —y lo mostramos en nuestra presentación—, la inhibición de PLK reduce la actividad de WEE1. Hay que administrar una dosis más alta y, al hacerlo, se introduce más toxicidad. Además, cuando la vida media es corta y hay una Cmax elevada, eso también se asocia con toxicidad. Se amplía la ventana terapéutica al permitir que APR-1051 inhiba WEE1 en mayor medida que las otras quinasas.

De acuerdo. De acuerdo. WEE1 es relevante para el área terapéutica de los tumores con amplificación de ciclina E, especialmente el cáncer de ovario, y hay otros tratamientos en este campo. ¿Cómo creen que las novedades en este campo podrían influir en su terapia o, quizá, dónde creen que encaja 1051?

Creo que el mayor interés en WEE1 beneficia al campo y a Aprea. Es decir, WEE1 ha sido validado clínicamente, ¿no? Se pueden reducir los tumores inhibiendo WEE1, pero la pregunta es si se puede hacer de una manera más segura, ¿no? ¿Qué población de pacientes responderá más a la terapia y cómo se puede optimizar la tolerabilidad junto con la eficacia? Creo que APR-1051 está en una posición adecuada para responder estas preguntas.

De acuerdo. Quizá pasemos a los datos clínicos. Creo que el año pasado mostraron cierta actividad de 1051 en algunos pacientes muy pretratados. ¿Pueden resumir la actualización de principios de este año y cuáles son las principales conclusiones que los han dejado más optimistas respecto del programa?

Sí, en ASCO realmente sentamos las bases. Mostramos que APR-1051 tiene actividad. También mostramos por primera vez las propiedades farmacocinéticas, y se observa un perfil farmacocinético prolongado favorable, con una vida media de aproximadamente 17 horas. También mostramos una buena tolerabilidad. Los pacientes pueden tolerar muy bien 1051.

De acuerdo. Entonces, supongo que, con los datos que tienen disponibles, ¿cómo están considerando la selección de dosis de cara a una mayor inscripción de pacientes o a etapas posteriores del desarrollo?

El programa está sujeto al Proyecto Optimus. El estudio sigue en curso y vamos a seguir las directrices de la FDA y seleccionar dos dosis a medida que avancemos hacia la expansión.