Stifel 2026 Healthcare Conference de Rapport Therapeutics

En los estudios de fase 3, FOCUS-1 y FOCUS-2, se prevé inscribir aproximadamente a 320 pacientes en cada uno. Como sabes, Paul, todos estos programas de fase 3 de FOS tienen un alcance global. Y, como señalas, sí toma tiempo reclutar pacientes, debido al enfoque riguroso que se adopta para evaluar las características iniciales, entre otros aspectos. Creemos que hay varias razones por las que podemos llevar a cabo estos ensayos con calidad y eficiencia. Lo primero y más importante es la calidad. Creemos que hemos incorporado las mejores ideas, en colaboración con grupos como el Epilepsy Study Consortium, para asegurarnos de que los pacientes sean evaluados adecuadamente y reciban la capacitación correcta sobre cómo contar las crisis epilépticas. En cuanto a los plazos, hemos hecho un par de cosas. Una de ellas es que nos asociamos con una empresa en China para abrir ese país al reclutamiento de pacientes. Históricamente, China no se ha incluido en los programas de fase 3. La empresa se llama Tenacia y está enfocada 100% en neurociencia en China. El otro aspecto, que también es muy importante al pensar en el reclutamiento, son las características del activo.

En cuanto a RAP219, es un fármaco que no presenta interacciones con otros medicamentos. No competimos con ningún otro mecanismo, salvo por algunos moduladores de AMPA que se superponen, pero eso no representa un problema importante para nosotros al pensar en el reclutamiento. Así que el punto clave aquí es que la parte superior del embudo es mucho más amplia que en otros programas. Todavía no estamos dando una guía sobre la publicación de los datos, pero creemos que probablemente a mediados del próximo año estaremos en condiciones de hacerlo. Bien, eso es excelente. Quiero decir, los datos de fase 1 y fase 1B son incuestionables; el tamaño del efecto y la cooperación en los episodios prolongados.

Creo que la única pregunta que nos hacemos al extrapolar a la fase 3 es qué tan similar es esa población de fase 3. ¿Es más heterogénea? ¿Eso podría reducir algo la eficacia? ¿Cuál es su perspectiva general al respecto? Sí, creo que no cabe duda de que la población de fase 3 será más heterogénea.

Quiero decir, esa es simplemente la naturaleza de ampliar la población. Creo que la heterogeneidad está más determinada por el hecho de que esta población de pacientes no tendrá el dispositivo RNS, o que la mayoría de los pacientes no lo tendrá; probablemente, si acaso, solo un pequeño número de pacientes lo tendrá.

Así que en un ensayo de fase 3 no tendrán la corroboración del biomarcador de convulsiones electrográficas o episodios prolongados. Pero una de las cosas que analizamos en los datos de fase 2 son varios aspectos. Uno de ellos es que este paciente era altamente refractario. el paciente de nuestro estudio de fase 2. La mayoría de los pacientes tomaba entre 3 y 5 medicamentos, e incluyo aquí el dispositivo RNS. Su recuento basal de convulsiones era de alrededor de 10, muy similar al de los ensayos de fase 3. Y cuando se analiza el perfil general de estos pacientes, si acaso, creemos que la población de pacientes de fase 3 no será tan refractaria.

Así que creemos que hay una probabilidad muy alta de que los resultados que vimos en fase 2 se reproduzcan muy bien en fase 3. Sí. De acuerdo, muy bien. Y, en cuanto a la seguridad, ¿quieres hablar en este momento del conjunto de los datos que tienen, no solo en epilepsia, sino también en trastorno bipolar?

Claro. Actualmente, alrededor de 250 participantes han estado expuestos a RAP219. Esto abarca todos nuestros programas, tanto los de epilepsia, como dijiste, Paul, como los de trastorno bipolar. Creemos, y siempre lo hemos considerado así, que entendemos muy bien la seguridad de RAP219, así como su perfil de tolerabilidad. En primer lugar, el fármaco es coherente con la biología de la diana. Así que, al evitar las estructuras del tronco encefálico posterior, no estamos observando los eventos adversos más molestos y difíciles de sobrellevar, que se asocian con los medicamentos anticonvulsivos, pero también con los antipsicóticos atípicos, como los que se usan para tratar la manía bipolar. Así que no estamos observando sedación ni somnolencia. Tampoco estamos observando ninguno de los eventos adversos asociados con las vías dopaminérgicas, como cambios metabólicos, acatisia y síntomas extrapiramidales. Eso es muy convincente y diferenciador. En cuanto a lo que la gente suele pensar, dado que el enfoque es algo similar en términos de modulación de AMPA. Lo hacemos de una manera muy distinta, al dirigirnos a una proteína asociada a receptores. Pero lo que la gente tiene presente es la experiencia con Fycompa y si este fármaco provocará algún tipo de evento adverso conductual. Y algo que nos ha alentado mucho es que no hemos observado ese tipo de eventos adversos conductuales. Esos eventos adversos conductuales incluyen hostilidad e ideación homicida, que son muy distintos de, por ejemplo, la agitación o la ansiedad.

Y, algo importante, al analizar nuestros datos sobre trastorno bipolar, la mayor mejoría que observamos con el fármaco fue precisamente en esos dominios: la hostilidad y la irritabilidad. Los pacientes mejoraron de manera significativa con el tratamiento en comparación con el placebo. Sí, sí, sí. De acuerdo, tiene sentido. Sin duda, creo que los datos sobre trastorno bipolar están ayudando a calmar la preocupación por ese riesgo.

¿Entendemos mejor...? ¿Alguien ha avanzado en la comprensión de Fycompa y de por qué presenta ese problema? La tesis de la selectividad regional de RAP-209 siempre nos pareció muy atractiva. Pero en neurología siempre es difícil señalar una región del cerebro y decir que esto es lo que causa aquello. Así es. Más allá de eso, sabemos qué efectos se deben realmente a la interacción con receptores del rombencéfalo, porque se observan de manera generalizada con los medicamentos anticonvulsivos: si interactúan con receptores del rombencéfalo, pueden causar sedación, somnolencia y alteraciones de la marcha.

El aspecto conductual realmente no se entiende bien, pero lo importante aquí es que, si observan las tasas de estos eventos adversos de tipo conductual, como episodios de ira, con Fycompa, son extremadamente bajas.

Estamos hablando de alrededor de 2%. A veces, si analizan los datos, incluso puede ser de 1%. El medicamento anticonvulsivo más utilizado es el que presenta las tasas más altas de agresividad. Levetiracetam. Levetiracetam. Sí. También presenta las tasas más altas de agresividad y de lo que se conoce como «ira asociada a Keppra». Entonces, quizá podrían ayudar a entender por qué Fycompa es un fracaso comercial, si no es por eso. Sí. En realidad, la viabilidad comercial de Fycompa no se ha visto realmente afectada por esta preocupación por los eventos adversos conductuales. La toxicidad que limita la dosis de Fycompa es realmente la sedación, así como las alteraciones de la marcha. Los pacientes no toleran las dosis eficaces. El medicamento los deja completamente aturdidos. Los hace dormir y les provoca alteraciones importantes de la marcha. Y ese ha sido el problema y la razón por la que los médicos, así como los pacientes, no lo toleran; y esa es la razón por la que los médicos no han utilizado el medicamento. Si hablaran con los médicos, les dirían que nunca han visto la ira asociada a Fycompa.

Interesante. Bien. En cuanto al trastorno bipolar, nuevamente, me pareció que los datos de PSYCH-AE, como el dominio de subcomponentes, todo eso era muy alentador.

Creo que el dato en el que algunos inversionistas se enfocaron fueron las tasas de abandono y la diferencia entre el medicamento y el placebo, y cómo interpretar que eso no coincidiera con los datos de eventos adversos. ¿Qué dirían al respecto? Claro. Hubo un desequilibrio en las interrupciones entre el grupo de tratamiento y el grupo de placebo.

Es interesante que, al observar la tasa general de interrupción, que se ubicó en torno al 20% y algo, sea muy consistente con todos los ensayos anteriores. La verdadera diferencia aquí fue que la tasa del grupo de placebo fue un poco más baja, creo que estuvo aproximadamente en torno al 11% y algo, por debajo de la de los ensayos históricos. La principal razón de la interrupción fue el retiro del consentimiento. No se debió a eventos adversos, aunque la tasa de interrupción por eventos adversos fue bastante baja y menor que en otros ensayos. El retiro del consentimiento es un aspecto interesante. Se debió, ya saben, a motivos familiares o a que los pacientes simplemente querían salir de la unidad. Y este es un estudio con pacientes hospitalizados. Y finalmente dejaron de formar parte del estudio. Hemos analizado esos datos. Y creemos que entendemos bien los datos. En términos generales, lo que observamos en el grupo de placebo es que los pacientes que interrumpieron el tratamiento estaban en el nivel inicial o habían empeorado, mientras que los pacientes del grupo de tratamiento estaban en el nivel inicial o incluso estaban mejorando.