Stifel 2026 Healthcare Conference de City Therapeutics

Muy bien. Gracias a todos. Me entusiasma mucho moderar este panel con Andy Orth, director ejecutivo de City Therapeutics, una empresa de ARN pequeño de interferencia (siRNA) de nueva generación que recientemente empezó a cotizar en bolsa. Dado que son una empresa que empezó a cotizar en bolsa hace poco, Andy, quizás podrías darnos un poco de contexto sobre la empresa y sus principales programas. Tienen muchos catalizadores el próximo año y, luego, podemos analizar uno por uno cada activo y hablar de la oportunidad y de algunas preguntas.

Excelente. Gracias. Gracias, Paul.

Gracias por la invitación. Soy Andy Orth. Soy el director ejecutivo de City Therapeutics. City fue fundada hace unos tres años, francamente, por algunos de los pioneros de la interferencia de ARN (RNAi), John Maraganore, exdirector ejecutivo de Alnylam, así como Phil Zamore y otros líderes científicos de aquí, con el objetivo de liderar la próxima generación de medicamentos basados en RNAi. Creemos que esta modalidad todavía tiene muchísimo potencial por delante. Piensen en los anticuerpos en este ámbito. Estamos avanzando con fuerza en dos frentes. Hemos tenido un comienzo muy rápido con tres programas que utilizan lo que llamamos siRNA canónicos, es decir, bastante desriesgados, dirigidos al hígado mediante GalNAc. Hablaré de esos tres programas dentro de un momento. Sin embargo, la próxima generación que viene detrás representa una transición completa hacia una plataforma propia.

Contamos con innovación novedosa en lo que llamamos la molécula desencadenante, o el siRNA, o, en nuestro caso, cityRNA, sigla de «cleavage-inducing tiny RNA» (ARN pequeño inductor de escisión), una tecnología cuya licencia obtuvimos íntegramente de Ohio State. Hablaré más de esto dentro de un momento. Los tres programas que tenemos están en etapa clínica. El primero es el factor XI. Es un anticoagulante. Probablemente conozcan esta clase de medicamentos. Actualmente está en fase I y me complace decir que compartiremos muchos datos en ASH, en diciembre, en Nueva Orleans. El segundo programa es RBP4. De nuevo, se trata de un objetivo derivado del hígado para la enfermedad de Stargardt. La semana pasada, el primer participante sano recibió una dosis en nuestro ensayo de fase I.

Esta mañana emitimos un comunicado de prensa al respecto. Esperamos compartir algunos de esos datos de la fase I a mediados del próximo año, y hablaremos más en detalle sobre esos ensayos y cómo están diseñados. El tercer programa es para la anemia de enfermedades crónicas. Presentaremos una CTA para este programa antes de que termine el año, teniendo en cuenta que aquí ya estamos en noviembre, y también estamos realizando un ensayo iniciado por investigador (IIT) para este programa. Aquí estamos: somos una empresa de tres años. Acabamos de completar la oferta pública inicial. Tenemos 3 programas que, en términos técnicos y de biología de las dianas, considero que ya han superado los principales riesgos, y que tendrán resultados significativos durante el próximo año.

Excelente. Analicemos estos programas uno por uno. Quizás empecemos por Stargardt. Quizás puedas repasar para el público la hipótesis biológica en este caso y dónde ves el camino más claro para que cityRBP4 se diferencie.

Muy bien. Stargardt es una enfermedad rara que afecta a aproximadamente 30,000 pacientes en EE. UU. Se manifiesta en la adolescencia y, en algún momento de la veintena, la mayoría de estos pacientes termina con ceguera legal. Actualmente no hay ningún tratamiento aprobado para esta enfermedad. Sin embargo, Belite Bio tiene un programa de molécula pequeña, tinlarebant, que ha obtenido resultados exitosos en fase III. El mecanismo subyacente es el siguiente: es una enfermedad genética autosómica recesiva, causada por una mutación en el gen ABCA4, que provoca una acumulación tóxica de un derivado de la vitamina A en el ojo. Esa acumulación y esos depósitos son lo que causa el deterioro de la visión. De nuevo, esos depósitos empiezan a formarse durante la adolescencia, etcétera, y luego siguen acumulándose con el tiempo. El objetivo principal en este caso es detener o ralentizar la progresión de esa acumulación.

Lo que hemos visto con el enfoque de moléculas pequeñas es que han inhibido algo llamado RBP4, que se produce exclusivamente en el hígado. RBP4 tiene una sola función. Transportar vitamina A al ojo. Por eso, es un blanco terapéutico muy elegante para esta enfermedad. Se puede elegir el grado de inhibición o modulación para limitar el transporte de vitamina A al ojo. No se quiere eliminarla por completo. El ojo necesita cierto nivel de vitamina A para funcionar bien. Tinlarebant mostró una reducción del 36% en la progresión de esas lesiones que mencionaba, con su molécula pequeña.

Con nuestro enfoque de RNAi, probablemente tendremos un perfil de una inyección subcutánea cada seis meses, administrada por un médico, y creemos que podremos igualar fácilmente y, muy probablemente, superar su nivel de eficacia, con una mejora drástica en la adherencia y la comodidad gracias a nuestro esquema de dosificación.

Quizás puedan hablar de los datos preclínicos que tienen. Obviamente, acaban de iniciar el estudio en humanos, pero ¿qué han observado en la etapa preclínica en distintos modelos animales y qué les da confianza de que ese perfil debería trasladarse a las personas?

Bien. De nuevo, para retomar un poco el tema del riesgo técnico de RNAi. Si observan lo que está ocurriendo actualmente en el mundo, verán muchos de estos programas: moléculas de RNAi dirigidas al hígado, siRNA con GalNAc. Las personas que trabajan en City son quienes inventaron la tecnología original de administración de siRNA con GalNAc en Alnylam. Conocemos este campo excepcionalmente bien, y no todas estas moléculas se crean de la misma manera, ¿verdad? Esta será la única crítica a China que haré en esta charla. Estamos analizando todas las moléculas que vemos surgir de China, ¿verdad? Y no todas son buenas moléculas. Y algo importante: muchas tienen impurezas, ¿verdad? Tienen problemas de efectos fuera del objetivo que impedirán que superen los estudios clínicos a largo plazo. En nuestras manos, la tecnología tiene un riesgo muy bajo. Eso significa dos cosas. Podemos modular específicamente el nivel exacto de silenciamiento que queremos para lograr el grado de inhibición deseado del transporte de vitamina A al ojo.

Eso es lo que realmente demostramos en la etapa preclínica. De nuevo, ahora estamos administrando dosis a humanos, pero en RNAi lo que se busca es un silenciamiento dependiente de la dosis, con intervalos de modulación muy estrechos. Pudimos observar que, al reducir RBP4 en el hígado, el nivel de vitamina A que se transporta al ojo está altamente correlacionado. De hecho, la correlación es perfecta. Eso nos permite usar los estudios de fase I para evaluar la seguridad general, como siempre, la farmacocinética y la farmacodinámica, pero, sobre todo, para determinar qué nivel de silenciamiento queremos elegir para los estudios pivotales.

Sí. ¿Qué tan bien entendemos desde el punto de vista biológico si un mayor silenciamiento realmente se traducirá en una mejor eficacia?

Sí. Es una excelente pregunta. Hemos visto, a partir de los datos de Belite, que simplemente reducir —o aumentar ese nivel de reducción de vitamina A—, en comparación con otros ensayos que lo han intentado, como los de Alkeus y otros, de hecho se ha correlacionado con una mayor eficacia. Creo que, desde el punto de vista biológico, esto no presenta ningún riesgo, ¿verdad? Tenemos una prueba de concepto clínica. Ahora está en manos de la FDA. Nuestro objetivo es llevar esa plataforma y superarlos en dos aspectos. Una molécula pequeña se administra y presenta picos y valles diarios, ¿verdad? Tinlarebant se administra todos los días. RNAi evitará esos picos y valles. Simplemente se mantiene la proteína en el nivel deseado, y permanece estable, punto.