FDA announcement de Aardvark Therapeutics, Inc. Common Stock

Buenos días a todos y gracias por acompañarnos hoy para revisar los datos de eficacia y seguridad de HERO, nuestro ensayo de fase III de ARD-101 para el tratamiento de la hiperfagia en pacientes con síndrome de Prader-Willi, así como los datos de su extensión abierta. También compartiremos una actualización sobre el levantamiento de la suspensión clínica de la FDA. Como recordatorio, ambos estudios se detuvieron de forma anticipada, antes de alcanzar el tamaño de muestra y la duración previstos. Los resultados de eficacia deben considerarse exploratorios. Me acompañan en la llamada la Dra. Manasi Jaiman, nuestra directora médica, y la Dra. Lynne Bird, del Rady Children's Hospital de UC San Diego, quien se desempeñó como investigadora en el ensayo HERO. Manasi repasará los datos de HERO y de la extensión abierta, y luego moderará una conversación informal con la Dra. Bird sobre su experiencia clínica con ARD-101 y las necesidades de los pacientes que viven con síndrome de Prader-Willi.

Concluiré con algunos comentarios antes de abrir la línea para preguntas. Antes de comenzar, queremos recordarles a todos que durante esta presentación haremos declaraciones prospectivas. Estas declaraciones reflejan nuestras expectativas y creencias actuales, y están sujetas a riesgos e incertidumbres que podrían hacer que los resultados reales difieran sustancialmente. Para obtener más información, consulten los factores de riesgo descritos en nuestros comunicados de prensa, los materiales de la presentación y las presentaciones ante la SEC. ARD-101 es un medicamento en investigación y no está aprobado. Antes de cederle la palabra a Manasi, quiero hacer un breve resumen de la situación actual del programa. En febrero, pausamos voluntariamente el reclutamiento y la dosificación en el ensayo HERO y su extensión abierta, tras observar efectos cardíacos reversibles con dosis superiores al rango terapéutico objetivo en un estudio independiente con voluntarios sanos.

En mayo, la FDA impuso una suspensión clínica total de la solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) de ARD-101 y, en junio, dimos por terminados ambos ensayos. Desde entonces, hemos seguido trabajando de manera colaborativa con la FDA, mientras completábamos una evaluación exhaustiva de la totalidad de los datos de eficacia y seguridad sin enmascaramiento de ambos estudios. La hiperfagia es uno de los aspectos más desafiantes del síndrome de Prader-Willi y, para los pacientes y las familias que viven con ella, la necesidad de tratamientos eficaces sigue siendo considerable. Esa necesidad ha guiado nuestro trabajo con ARD-101 desde el principio, y creemos que los datos que compartiremos hoy respaldan su desarrollo continuo para el síndrome de Prader-Willi. Como recordatorio, ambos estudios se detuvieron de forma anticipada, antes de alcanzar el tamaño de muestra y la duración previstos. Los resultados de eficacia deben considerarse exploratorios. También compartiremos una actualización sobre el levantamiento de la suspensión clínica de la FDA.

Dicho esto, le cedo la palabra a Manasi para que repase los datos.

Gracias, Tien. Buenos días a todos y gracias por acompañarnos hoy. Antes de repasar los resultados de HERO y de la extensión abierta (OLE), quisiera ofrecer primero una breve descripción general del programa. ARD-101 es un agonista oral de los receptores del sabor amargo que actúa principalmente en el intestino, donde activa receptores del sabor amargo conocidos como TAS2R para desencadenar la liberación de la hormona de la saciedad CCK y de GLP-1, una hormona clave en la regulación del apetito. Luego, estas hormonas envían señales al cerebro a través del nervio vago para reducir tanto el hambre como el apetito. Creemos que este mecanismo es particularmente adecuado para los pacientes con síndrome de Prader-Willi. La hiperfagia, el hambre persistente y a menudo abrumadora que define la enfermedad, se debe a una disfunción en el hipotálamo. Al enviar señales a través del nervio vago, ARD-101 está diseñado para actuar evitando esa vía. Esta vía también evita la zona del cerebro asociada con las náuseas que suelen observarse con los tratamientos con GLP-1.

Pasando a la diapositiva 3, aquí presentamos una reseña histórica del programa clínico de ARD-101. Nuestro ensayo abierto de fase II en pacientes de 17 años o más se llevó a cabo en dos partes. En la primera parte se evaluaron dosis de 200 miligramos dos veces al día, y en la segunda parte se incluyó un aumento gradual de la dosis hasta 800 miligramos dos veces al día. La hiperfagia se midió mediante el Cuestionario de Hiperfagia para Ensayos Clínicos, o HQCT, una medida informada por los cuidadores que evalúa las conductas, el impulso y la gravedad relacionados con el hambre, y que es el criterio de valoración establecido en los ensayos clínicos sobre el síndrome de Prader-Willi. Al día 28, la mayoría de los pacientes mostró una reducción promedio de 8.5 puntos en las puntuaciones del HQCT y una reducción de aproximadamente 9 puntos en el grupo que recibió 200 miligramos dos veces al día. ARD-101 fue bien tolerado, y estos resultados nos dieron la confianza para avanzar a HERO, nuestro ensayo global, aleatorizado y controlado con placebo de fase III, que evalúa ARD-101 para la hiperfagia en el síndrome de Prader-Willi. Tomamos varias decisiones deliberadas al diseñar HERO.

Para reflejar la población real de personas con síndrome de Prader-Willi, ampliamos los criterios de elegibilidad para incluir a pacientes desde los 10 años, ya que la hiperfagia comienza en la primera infancia. Cada paciente recibió seguimiento del mismo cuidador y del mismo equipo del centro durante todo el ensayo. Durante HERO, se produjo un evento adverso cardíaco grave. Inicialmente, el DSMB evaluó que el evento no estaba relacionado con ARD-101, dado que no se habían observado anomalías cardíacas en los ensayos clínicos anteriores. Finalmente, se determinó que el evento estaba relacionado y se atribuyó a una interacción farmacológica con pitolisant, no a que ARD-101 prolongara el QT por sí solo. Se sabe que pitolisant causa prolongación del QT con concentraciones plasmáticas más altas y que se metaboliza mediante CYP2D6. Ahora sabemos que ARD-101 es un inhibidor potente de CYP2D6 a una dosis de 800 miligramos dos veces al día; por lo tanto, el evento adverso se consideró una interacción farmacológica, conclusión con la que la FDA estuvo de acuerdo.

En paralelo, estábamos llevando a cabo nuestro programa de farmacología clínica planificado, que incluía un estudio en voluntarios sanos para evaluar las interacciones farmacológicas y caracterizar mejor los efectos en el ECG con dosis más altas de ARD-101. Este estudio también brindó la oportunidad de comprender mejor la seguridad cardíaca tras el evento ocurrido en HERO. El estudio en voluntarios sanos identificó una prolongación del QRS, no del QTc, lo que llevó a Aardvark a pausar voluntariamente todos los ensayos clínicos, incluido HERO y su extensión abierta, el 27 de febrero de 2026. Al momento de la pausa, 67 pacientes se habían inscrito en HERO y 19 habían ingresado a la extensión. Posteriormente, la FDA puso el programa en suspensión clínica en mayo de 2026. Tras llegar a un acuerdo con la agencia, iniciamos en junio un estudio exhaustivo del QT. La suspensión se levantó oficialmente la semana pasada. Comentaré los hallazgos cardíacos con más detalle cuando presente los resultados dentro de unos momentos.

Como recordatorio, HERO se interrumpió antes de tiempo cuando pausamos el programa en febrero, antes de alcanzar la inscripción prevista, lo que limitó su potencia estadística. Tras la pausa, desenmascaramos los datos clínicos acumulados en ambos ensayos para evaluar la totalidad de los datos de eficacia y seguridad y orientar los próximos pasos del programa ARD-101. Nos complace compartir hoy los resultados con ustedes. En general, en el ensayo HERO observamos señales tempranas y consistentes de actividad eficaz de ARD-101, con un perfil de seguridad bien tolerado, pese a la interrupción temprana del ensayo. La señal es pequeña y temprana, pero sigue al fármaco. Aparece después de iniciar el tratamiento con ARD-101, se desvanece cuando se suspende ARD-101 y vuelve a aparecer cuando los pacientes que recibían placebo cambian a ARD-101. Nuevamente, dado que HERO se interrumpió antes de tiempo, solo podemos extraer conclusiones direccionales a partir de los datos desenmascarados disponibles. Lo que sí muestran los datos es un patrón consistente.

Los pacientes mejoraron rápidamente para la semana 2, mientras aún estaban en la fase de aumento de dosis del ensayo. Hubo una respuesta sólida al placebo, en línea con la de otros ensayos sobre el síndrome de Prader-Willi (SPW). Es importante destacar que, al suspenderse la administración, el grupo que recibía ARD-101 perdió el efecto terapéutico y, cuando los pacientes que recibían placebo cambiaron a ARD-101 en la extensión, mejoraron en un promedio de 6 puntos adicionales en la escala de hiperfagia HQ-CT nueve. En cuanto a la seguridad, el fármaco fue bien tolerado. En HERO, como mencioné anteriormente, hubo un evento cardíaco grave relacionado con una interacción farmacológica, lo que orienta la forma en que gestionaremos los estudios futuros. No se observaron otros eventos adversos cardíacos graves ni eventos adversos cardíacos clínicamente significativos en HERO. Por último, desde el punto de vista regulatorio, ya no estamos bajo suspensión clínica. En la diapositiva 5 presentamos un resumen comparativo de seguridad. A la izquierda se explica por qué se impuso la suspensión.

Entre los voluntarios sanos que recibieron 1,600 o 800 miligramos de ARD-101 dos veces al día, 3 de 31 participantes presentaron un ensanchamiento del QRS superior al 25% respecto del valor inicial. Estos fueron eventos adversos no graves y se revirtieron sin tratamiento. A la derecha se muestra cómo se resolvió la situación. Como mencioné antes, realizamos un estudio TQT para evaluar dosis más bajas, de 200 y 400 miligramos dos veces al día. En el estudio, no observamos prolongación del QRS ni del QT con ninguna de las dos dosis. En conclusión, en todos los estudios no observamos aumentos del QTc con ninguna dosis en los estudios con voluntarios sanos ni hallazgos adicionales de QTc en los estudios de PWS. En adelante, la dosis máxima será inferior a 800 miligramos dos veces al día. Antes de entrar en detalle sobre los datos, quisiera recordarles el diseño del ensayo HERO OLE. HERO fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 12 semanas.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de uno a uno, con 45 pacientes previstos por grupo y un total de 90 participantes. El criterio principal de valoración de la eficacia fue el cambio en las puntuaciones HQ-CT de los pacientes que comenzaron con una puntuación HQ-CT de 13 o más. Los pacientes que completaron HERO podían ingresar a un estudio de extensión abierto de un año, en el que todos recibieron ARD-101. La dosis en ambos estudios comenzó en 200 miligramos dos veces al día, aumentó a 400 miligramos en la semana 2 y a 800 miligramos a partir del día 15. La titulación es importante. Los resultados de la semana 2 que verán corresponden a las dosis más bajas. En las siguientes diapositivas les presentaremos las características demográficas iniciales. Estos son los pacientes incluidos en el análisis de eficacia. A la izquierda están los 64 pacientes de HERO que comenzaron con una puntuación HQ-CT de 13 o más, 32 por grupo. La edad promedio era de aproximadamente 20 años, con un rango de 10 a 43.

Los grupos estaban bien equilibrados en cuanto a la gravedad de la hiperfagia. Las puntuaciones HQ-CT fueron de 22.5 con ARD-101 frente a 22.8 con placebo, y las puntuaciones de gravedad evaluadas por los médicos y cuidadores fueron similares. A la derecha están los 19 pacientes que ingresaron a la extensión abierta: 8 del grupo de ARD-101 y 11 del grupo de placebo. Sus puntuaciones HQ-CT iniciales en la extensión son más bajas, lo que explicaremos en las siguientes diapositivas. Esta diapositiva sigue a los mismos 19 pacientes desde el inicio de HERO hasta el inicio de la extensión abierta. Ambos grupos mejoraron aproximadamente 6 puntos durante HERO. Así que ingresaron a la extensión en mejores condiciones que al inicio de HERO. Cabe señalar que los 8 pacientes del grupo de ARD-101 comenzaron HERO con puntuaciones HQ-CT más altas, de 25, lo que indica mayor gravedad, que los 11 del grupo de placebo, cuya puntuación fue de 20.4. Por eso, en las siguientes diapositivas medimos el cambio desde el valor inicial de HERO de cada paciente. Así se leen estos gráficos. Las barras por debajo de cero indican una mejoría de la hiperfagia.