Guggenheim 3rd Annual Healthcare Innovation Conference de Olema Pharmaceuticals

Comencemos esta siguiente sesión. Gracias por acompañarnos. Me llamo Paul Jeng. Soy analista de biotecnología en Guggenheim, y la siguiente empresa que presentaremos es Olema. Me complace mucho estar acompañado por Sean Bohen, presidente y director ejecutivo. Sean, bienvenido. Gracias, Paul.

Qué gusto estar aquí. Para empezar, quizá sería útil que, para quienes conocen menos la historia de la empresa, nos dieras una breve introducción a la compañía y a tu cartera de proyectos.

Claro. Olema Oncology es una empresa enfocada en el cáncer de mama, principalmente en el cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno y negativo para HER2, que es, por mucho, el tipo más común y representa alrededor del 70% de los casos de cáncer de mama. Como todos sabemos, el cáncer de mama es la neoplasia maligna más común en las mujeres, la segunda causa más común de muerte por cáncer entre ellas, y existe una enorme necesidad médica no cubierta en este mercado. Nuestro principal activo es palazestrant. Es un antagonista completo del receptor de estrógeno y un degradador selectivo del receptor de estrógeno, y actualmente este compuesto se encuentra en dos ensayos de fase III. Uno se realiza en segunda y tercera línea, es decir, después de que las pacientes han presentado progresión con un inhibidor de CDK4/6 más un inhibidor de la aromatasa (IA), y ese ensayo se llama OPERA-01. El otro compara fulvestrant o exemestano. La mayoría de las pacientes recibirán fulvestrant. Los resultados de ese ensayo se conocerán en el T1 del próximo año. Hay varias oportunidades dentro de esa población.

En primer lugar, se trata de una oportunidad de mercado agregada de alrededor de $5 mil millones al año, que se divide según el estado mutacional. La mutación de resistencia más común a los inhibidores de CDK4/6 más los inhibidores de la aromatasa es la activación del receptor de estrógeno; por eso, hablamos del subgrupo con mutación de ESR1. Representa alrededor del 40% de las pacientes y, por sí solo, es un mercado de $2 mil millones. Otros compuestos han tenido cierto éxito en ese subgrupo, pero en todos ellos el aumento de la supervivencia libre de progresión es de alrededor de dos meses. En nuestro ensayo de fase II observamos 7.3 meses. Así que, si logramos resultados en ese rango —siempre está la cuestión de si los resultados de fase II se replican en fase III—, podríamos diferenciarnos por una mayor eficacia y una prolongación más significativa de la supervivencia libre de progresión en el subgrupo con mutación. El subgrupo de tipo silvestre, que representa el 60% restante y una oportunidad de $3 mil millones, realmente no cuenta con opciones dirigidas. Nadie ha demostrado ningún efecto del tratamiento en ese subgrupo.

En fase II obtuvimos 5.5 meses y, nuevamente, si logramos replicar resultados en ese rango, podríamos ser el primer compuesto capaz de abordar el subgrupo de tipo silvestre para ESR1 después del tratamiento con inhibidores de CDK4/6. Además de los datos de fase II que mencioné, lo que realmente nos da motivos para creer en esta oportunidad es que logramos una exposición muy alta y, además, somos un antagonista completo del receptor de estrógeno. El otro ensayo de fase III en curso, que está reclutando a muy buen ritmo, se llama OPERA-02. Se realiza en un contexto de primera línea, en pacientes con enfermedad metastásica, en combinación con KISQALI. Así que se compara KISQALI más palazestrant con KISQALI más letrozol, el inhibidor de la aromatasa (IA) estándar de atención. En su diseño actual, es un ensayo de 1,000 pacientes. Es posible que cambiemos el tamaño de ese ensayo. En diciembre conoceremos los datos de SERENA-4 de AstraZeneca.

Parece que el brazo de control podría estar teniendo un desempeño algo mejor que el observado históricamente, lo que podría llevarnos a agregar pacientes al ensayo. Una de nuestras ventajas en este caso es que observamos una mediana de supervivencia libre de progresión superior a un año después del tratamiento con inhibidores de CDK4/6 más un inhibidor de la aromatasa, con nuestra combinación de ribociclib y palazestrant. La ventaja que tenemos en este caso es que no aumentamos la toxicidad. No tenemos que modificar la dosis de ninguno de los dos agentes en la combinación y, obviamente, somos la única compañía que ha avanzado a este contexto con un nuevo agente endocrino en combinación con KISQALI, que es el estándar de atención debido a su beneficio en supervivencia. En ese contexto de primera línea, la oportunidad de mercado supera los $10 mil millones. Además de nuestros datos, el ensayo PERSEVERA de Roche con palbociclib mostró una señal clara de que existe actividad y de que se pueden obtener mejores resultados que con un inhibidor de la aromatasa. El diseño tenía algunas fallas.

Además, la exposición a su agente es mucho menor, así que creo que, nuevamente, con los datos de fase II, tenemos la confianza de que existe una oportunidad de obtener mejores resultados que con un inhibidor de la aromatasa en combinación con KISQALI. Tenemos un agente en fase I/II, OP-3136, que es un inhibidor de KAT6. Hemos presentado datos de monoterapia. Curiosamente, creemos que el compuesto líder es el de Pfizer, que claramente tiene actividad en cáncer de mama en combinación con fulvestrant. Curiosamente, observamos actividad en monoterapia en cáncer de mama y, a diferencia de Pfizer, también observamos actividad en monoterapia en cáncer de próstata, específicamente en cáncer de próstata resistente a la castración. Así que ahora estamos ampliando nuestro trabajo al cáncer de próstata en combinación con NUBEQA. Todavía no hemos observado toxicidades limitantes de la dosis (DLT). No tenemos una dosis máxima tolerada (MTD), pero estamos combinándolo con fulvestrant y con palazestrant, que es el compuesto líder. En estudios preclínicos, la combinación con palazestrant parece más activa que cualquier otra que hayamos visto, incluida la combinación con fulvestrant.

Presentaremos los primeros datos de la combinación con fulvestrant en San Antonio como resumen de última hora; serán datos de escalamiento de dosis, pero también verán eficacia temprana y la posibilidad de combinarlo en ese contexto. Creemos que existe una verdadera oportunidad de diferenciarnos por la eficacia y la tolerabilidad, en particular por las citopenias, es decir, la disminución de los recuentos celulares. Luego, obviamente, pronto comenzará el reclutamiento para la combinación con NUBEQA en cáncer de próstata.

De acuerdo, excelente. Obviamente, hay muchos temas que abordar.

Sí. Quizás empecemos con OPERA-01.

Como mencionaron, hay antecedentes de esta clase de agentes en este contexto.

Así es. El segmento con ESR1 de tipo silvestre ha sido, en cierto modo, un segmento no atendido.

Mencionaron la farmacología y algunos de los datos clínicos, pero ¿qué es lo que más confianza les da en que podría funcionar en este segmento, en comparación con otros agentes de la clase?

Sí, creo que los datos de fase II son probablemente el principal factor que nos da confianza en que existe una oportunidad aquí. Solo para recordarles a todos, en esta población, con fulvestrant o exemestano, lo que se obtiene es una mediana de supervivencia libre de progresión de dos, quizá tres meses. Poder prolongarla un par de meses, o incluso acercarse a eso, sería realmente diferenciador y crearía una oportunidad significativa. Eso es, obviamente, lo que se evalúa en OPERA-01, además de la actividad en el subgrupo con mutación de ESR1. ¿Por qué tendría actividad en ese segmento cuando otros agentes no la han tenido? Una vez más, no todas las moléculas —en particular, la molécula líder de esa clase, ORSERDU— son antagonistas completos del receptor de estrógeno. Es un SERM, es decir, un modulador selectivo del receptor de estrógeno. De hecho, en algunos contextos activa el receptor de tipo silvestre, y obviamente no se quiere que eso ocurra en ningún contexto de cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos.