Cumbre de TD Cowen sobre nuevos mecanismos en neuropsiquiatría y epilepsia de Xenon Pharmaceuticals Inc

Sí, con gusto. Gracias, Joe, y muchas gracias por recibirnos. Buenas tardes a todos. Como hemos comentado antes, actualmente hay tres aspectos de Xenon en los que dedicamos mucho tiempo a conversar con los inversionistas. La molécula principal, azetukalner, para la epilepsia; la expansión de azetukalner al programa de psiquiatría; y, además, creo que tenemos una cartera de etapa temprana realmente interesante, en evolución y cada vez más madura. Hemos incorporado tres moléculas a estudios de fase I durante los últimos 15 meses, y también puedo hablar de ellas. Creo que obviamente dedicaremos mucho tiempo al programa de psiquiatría durante las preguntas y respuestas, así que en los comentarios generales me centraré un poco más en la epilepsia y la cartera de dolor, y luego podremos profundizar un poco más en psiquiatría. Obviamente, este año hemos logrado un progreso extraordinario en epilepsia.

En cuanto a azetukalner, hace unos años obtuvimos resultados increíblemente sólidos de fase IIb en el estudio X-TOLE. Realmente intentábamos replicarlos en X-TOLE2. Publicamos esos resultados en marzo y superamos, creo, todas las expectativas: las nuestras, las tuyas, Joe, y las de otros analistas del mercado; logramos una separación extraordinariamente sólida entre 25 miligramos y el placebo. De hecho, creemos que es la mejor eficacia ajustada por placebo que se haya demostrado en un estudio de convulsiones de inicio focal. Desde marzo, hemos estado trabajando para presentar la solicitud de nuevo medicamento (NDA), y eso fue lo que anunciamos la semana pasada. Así que presentamos nuestra primera solicitud de nuevo medicamento para azetukalner en convulsiones de inicio focal, respaldada, obviamente, por dos estudios sólidos, aleatorizados y controlados con placebo, X-TOLE y X-TOLE2; una eficacia increíblemente sólida y un perfil de seguridad y tolerabilidad muy bien conocido. Ahora hay un par de cosas; obviamente, hablaremos del proceso de revisión de la FDA.

La otra actualización de la semana pasada relacionada con la epilepsia se refiere a la cantidad de exposición que tenemos. Anunciamos que tenemos 1,500 años-paciente de exposición en epilepsia. Obviamente, los estudios doble ciego duran 8 o 12 semanas. Tenemos una cantidad significativa de datos de estudios abiertos. En X-TOLE ya tenemos pacientes que han tomado el medicamento durante más de 5 años. Los pacientes de X-TOLE2 también están en la fase abierta. Es realmente emocionante. En diciembre de este año presentaremos una actualización en la reunión de la American Epilepsy Society, a medida que los datos abiertos de X-TOLE acumulen otro año. Ahora serán datos de 60 meses. En cuanto a la eficacia a largo plazo, obviamente observamos reducciones muy sólidas de las convulsiones y períodos más prolongados sin convulsiones, lo cual es muy importante para estos pacientes.

Además, mientras nos preparamos para la comercialización, contratamos a Darren Cline como director comercial. Él ha formado su equipo de liderazgo comercial, y están muy entusiasmados porque, como sabemos, no ha habido un lanzamiento para convulsiones de inicio focal desde 2019. Este es un mecanismo novedoso. Realmente no hemos visto suficiente innovación en epilepsia en las formas más comunes, como las convulsiones de inicio focal (FOS). Así que estamos incorporando un mecanismo novedoso. Hemos hablado del perfil desde el punto de vista de la eficacia y la seguridad. En cuanto a los neurólogos generales, Joe, tú y yo hemos hablado mucho de esto: creemos que será un medicamento importante para los especialistas, los epileptólogos, y también para los neurólogos generales, por la forma en que se usa. Es una pastilla, una vez al día. No es necesario ajustar gradualmente la dosis del medicamento.

Realmente no hay riesgo en cuanto a las interacciones farmacológicas, así que no es necesario reducir gradualmente la dosis de otros medicamentos. Al considerar este perfil general, creemos que tendrá mucho éxito en epilepsia, y nos entusiasma completar el proceso de revisión de la FDA y poner el medicamento a disposición de los pacientes. Como dije, hemos estado ampliando el uso de azetukalner a la psiquiatría. La semana pasada compartimos una actualización, sobre la que sé que hablaremos. Nos acercamos a los datos de X-NOVA2 y hemos decidido concluir ese programa de fase III. Hablaremos de eso y de la pausa que hemos hecho en el resto del programa. Sé que tendrán muchas preguntas al respecto y las responderemos. En cuanto a la cartera de dolor, creo que hemos logrado un progreso extraordinario. Creemos que los analgésicos novedosos y los medicamentos no opioides para el dolor representan una oportunidad extraordinaria.

Nuestros programas principales están terminando la fase I. Uno es una molécula Nav1.7, un inhibidor llamado XEN1701, y también tenemos un medicamento KV7 llamado XEN1120. El próximo año estarán en estudios de fase II de prueba de concepto para el dolor. Además, otra molécula Nav1.7 acaba de entrar en fase I. Así que creo que veremos más datos de nuestra cartera de etapa temprana a medida que avancemos hacia el próximo año.

Claro. Con gusto daré una visión general y luego podemos profundizar un poco durante las preguntas y respuestas. Quizá, antes de llegar al anuncio de la semana pasada, sería útil retroceder un poco. ¿Cuál ha sido la trayectoria de esta molécula y de este mecanismo en psiquiatría? Y luego, ponernos al día. Daré algunas actualizaciones sobre lo que comentamos la semana pasada. Obviamente, en los últimos días hemos conversado con muchos inversionistas, así que también abordaré algunas de las preguntas que estamos recibiendo y compartiré algunas perspectivas al respecto. Obviamente, este mecanismo está bien conocido en epilepsia, y ese ha sido un componente fundamental de nuestro desarrollo. Realmente creemos que la modulación de los canales de potasio tiene una buena justificación tanto para el trastorno depresivo mayor como para la depresión bipolar.

Empezamos a poner a prueba esa hipótesis hace varios años. Comenzamos con un estudio de fase II de prueba de concepto en el trastorno depresivo mayor, llamado X-NOVA. Yo lo describiría como un estudio más bien de prueba de concepto, un poco más pequeño en cuanto al tamaño de la muestra, con poco más de 50 participantes por grupo. Evaluamos 10 y 20 miligramos frente al placebo, en un estudio de tres grupos. Los datos estuvieron disponibles hace un par de años y creo que obtuvimos algunas conclusiones interesantes de ese estudio. En primer lugar, observamos una clara respuesta a la dosis. Así que 10 miligramos se separó del placebo, y 20 miligramos se separó de 10 miligramos. Observamos una clara respuesta a la dosis. El criterio de valoración principal fue una escala clínica de depresión llamada MADRS. Uno de los criterios de valoración secundarios fue otra escala de depresión llamada HAM-D17.

Menciono esto porque es el criterio de valoración que usamos en la fase III. También creemos que este mecanismo puede tener un efecto sobre la anhedonia, una comorbilidad importante para estos pacientes con depresión. Así que evaluamos un criterio de valoración de anhedonia, que se mide con una escala llamada SHAPS. A partir de ese estudio, creemos que vimos una actividad clara del medicamento, una separación clara y una respuesta a la dosis, y consideramos que teníamos toda la información necesaria para diseñar un programa de fase III. Eso corresponde a la eficacia en esos criterios de valoración clave. En cuanto a la seguridad, azetukalner se toleró muy bien en el estudio X-NOVA.

Se toleró mejor; nuevamente, es una comparación entre estudios, con las salvedades que eso implica, pero parecía tolerarse mejor en ese estudio de MDD que en los estudios de epilepsia. En ese momento nos sorprendió, y creo que también sorprendió a personas ajenas a la organización. Obviamente, eso formó parte de la toma de decisiones a medida que avanzábamos. Ahora estamos llevando a cabo un amplio programa de fase III en psiquiatría. Tenemos dos estudios de fase III en MDD, X-NOVA2 y X-NOVA3, y un estudio en curso sobre depresión bipolar, llamado X-CEED. Iniciamos estos estudios: X-NOVA2 hace unos 18 meses, X-NOVA3 el año pasado y X-CEED un poco más recientemente. Ahora hay cientos y cientos de pacientes inscritos en ese programa de fase III.

Como es habitual en el desarrollo de medicamentos, revisamos continuamente datos ciegos y también compartimos esos datos con un comité independiente de monitoreo de datos (DSMB), como parte normal de la realización de esos estudios. Uno de los perfiles que empieza a observarse en la fase III es que la seguridad en el programa de fase III de psiquiatría comienza a parecerse más a la del programa de fase III de epilepsia, y probablemente sea un poco distinta de lo que vimos en fase II. Daré un poco más de detalle al respecto. Este es un mecanismo y un medicamento muy potentes para reducir la hiperexcitabilidad en el cerebro. Lo que observamos es que el perfil de seguridad se conoce muy bien y que existe una relación entre la dosis y la exposición. Tenemos algunos eventos adversos más comunes, como mareos y somnolencia. Estos son eventos adversos muy comunes en los medicamentos anticonvulsivos.