Actualización de estado de Arcturus Therapeutics Holdings Inc. Common Stock

Adelante. Gracias, operadora.

Buenas tardes y bienvenidos a la presentación de Arcturus Therapeutics. La llamada de hoy estará a cargo de Joe Payne, nuestro presidente y director ejecutivo; el Dr. Alan Cohen, nuestro director médico; el Dr. Marshall Summar, reconocido experto en enfermedades raras y deficiencia de OTC; y el Dr. Pad Chivukula, nuestro director científico. Antes de comenzar, tengan en cuenta que la llamada de hoy puede contener declaraciones prospectivas. Estas declaraciones se basan en las expectativas y los supuestos actuales, y los resultados reales pueden diferir. Consulten nuestros documentos regulatorios presentados ante la SEC, incluidos los factores de riesgo que contienen, para obtener más información. No asumimos ninguna obligación de actualizar las declaraciones prospectivas. Dicho esto, ahora le cedo la palabra a Joe.

Gracias, Neda. Antes de pasar a los datos, quiero plantear los cuatro mensajes clave que escucharán hoy. Primero, ARCT-810, nuestro candidato terapéutico de mRNA para tratar la deficiencia de OTC, ha generado evidencia clínica preliminar de fase II que respalda nuestra hipótesis terapéutica central: con dosis repetidas generalmente seguras y bien toleradas, podemos producir cambios en biomarcadores compatibles con una mejor función del ciclo de la urea. Segundo, presentamos LUNAR 2.0, un nuevo estándar en la administración de mRNA, que produce una expresión proteica más de 30 veces mayor en primates no humanos en dos estudios distintos con dos cargas diferentes de mRNA. Tercero, incorporamos la plataforma de administración LUNAR 2.0 a nuestro programa para la deficiencia de OTC. Llamamos ARCT-2601 a este candidato terapéutico de mRNA. Según lo recomendado por la FDA durante nuestra reunión Tipo C en junio, tenemos previsto integrar ARCT-2601 este año en el estudio de fase II de ARCT-810 que está en curso.

Se espera que LUNAR 2.0 nos ayude a lograr dosis más bajas y menos frecuentes, así como tiempos de infusión más cortos. Cuarto, nuestra plataforma de terapias de mRNA, junto con el mRNA modificado y nuestras capacidades propias de diseño computacional habilitadas por IA, crea oportunidades para ampliar nuestra franquicia hepática hacia PKU, gota y otras indicaciones. El mensaje de hoy es sencillo: validación clínica ahora, una plataforma de administración mucho más potente en adelante y múltiples nuevas oportunidades que esta plataforma hace posibles para crear un valor sustancial. Alan, te cedo la palabra para que continúes con la presentación.

Gracias, Joe. Buenas tardes y gracias por acompañarnos. Hoy les hablaré de ARCT-810, nuestro candidato terapéutico de mRNA LUNAR-OTC para la deficiencia de ornitina transcarbamilasa. El recorrido es sencillo. Primero, la enfermedad y por qué los estándares actuales de atención y las opciones de manejo clínico no son suficientes. Después revisaré el programa clínico de Arcturus hasta la fecha, incluidos los hallazgos preliminares de nuestro estudio de fase II en Estados Unidos, y resumiré la seguridad, los biomarcadores, el consumo de proteínas y lo que esto significa para la función del ciclo de la urea. Comencemos con la enfermedad y la biología que hace razonable considerar y desarrollar el mRNA como una opción terapéutica de próxima generación. El metabolismo de las proteínas genera amoníaco constantemente, que es tóxico para el cerebro incluso en niveles moderados. Pero, mediante el ciclo de la urea en el hígado, el amoníaco se convierte en urea, lo que evita que se acumule en la sangre.

La deficiencia de ornitina transcarbamilasa, o deficiencia de OTC, es el trastorno del ciclo de la urea más común y afecta a aproximadamente 10,000 personas en Estados Unidos y Europa. Cuando la expresión o actividad de la enzima OTC es deficiente, si las personas consumen una dieta normal que contiene proteínas, el amoníaco se acumula en la sangre y puede provocar daño neurológico potencialmente irreversible, coma o incluso la muerte. El estándar de atención actual exige que las personas con deficiencia de OTC sigan una dieta estricta baja en proteínas y alta en líquidos, y que usen medicamentos captadores de amoníaco para mantener bajos sus niveles. Ese régimen es exigente y aun así no previene de manera confiable los aumentos de amoníaco potencialmente mortales. Para los pacientes graves, lamentablemente el trasplante de hígado sigue siendo la única cura. Esa es la necesidad médica no cubierta que LUNAR-OTC está diseñado para atender.

Administrar mRNA al hígado, restaurar la expresión de la enzima OTC y reactivar la actividad del ciclo de la urea para que el amoníaco se desintoxique en el torrente sanguíneo antes de causar daño, con la posibilidad de reducir o aplazar la necesidad de un trasplante de hígado. Con esto en mente, veamos el recorrido del ensayo clínico de ARCT-810. Este es un resumen del programa de desarrollo clínico de ARCT-810 hasta la fecha, desde los primeros estudios en humanos hasta la fase II. La fase I comenzó inicialmente con 24 voluntarios adultos sanos, en quienes ARCT-810 mostró ser seguro y generalmente bien tolerado. Después pasamos a un estudio de fase I-B de dosis única ascendente en 16 adultos con deficiencia de OTC, en el que probamos dosis de 0.2 a 0.5 miligramos por kilo y, nuevamente, observamos un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad. La fase II pasó a la administración de dosis repetidas.

Nuestro estudio controlado con placebo en el Reino Unido y Europa inscribió a adolescentes y adultos que recibieron 0.3 miligramos por kilo en un total de seis infusiones intravenosas cada dos semanas. Observamos que ARCT-810 siguió siendo seguro y generalmente bien tolerado en varias administraciones repetidas. Las mediciones limitadas de glutamina sugirieron una señal clínica temprana, mediante una reducción en el grupo tratado frente al placebo, indicio temprano de una posible eficacia. Con estos datos clínicos iniciales favorables, iniciamos un estudio de fase II para evaluar dos dosis, 0.3 y 0.5 miligramos por kilo, en cinco infusiones intravenosas cada dos semanas. Ahora compartiré con ustedes los datos preliminares de este estudio de fase II, concluido recientemente. El programa de fase II fue un estudio abierto realizado en Estados Unidos que investigó la seguridad, la farmacocinética y la eficacia de ARCT-810 en dosis de 0.3 y 0.5 miligramos por kilo durante 10 semanas, con un período de seguimiento de observación de cuatro semanas después de suspender el medicamento del estudio.

Se inscribieron ocho adolescentes y adultos con deficiencia de OTC confirmada, cuatro personas por cohorte de dosis. Durante las cuatro semanas anteriores a la administración, los participantes debían mantener una dieta estable con restricción de proteínas y continuar con su manejo médico estándar, incluidos todos sus medicamentos habituales. En este estudio de fase II, observamos que ARCT-810 siguió siendo seguro y bien tolerado con dosis repetidas de 0.3 y 0.5 miligramos por kilogramo. No se observaron eventos adversos graves ni eventos adversos de especial interés y, lo más importante, tampoco episodios de hiperamonemia en ninguna de las cohortes de dosis. Todos los participantes del estudio presentaron al menos un evento adverso aparecido durante el tratamiento, pero la gran mayoría fue de intensidad leve a moderada; los más comunes fueron dolor de cabeza, transaminitis y reacciones relacionadas con la infusión, cada uno en dos de los ocho participantes.

Se produjeron dos eventos de grado 3, ambos casos de transaminitis asintomática, y ambos se resolvieron sin intervención tras suspender el medicamento del estudio. Una interrupción se debió a una infiltración intravenosa y a la posterior reacción en el lugar de la inyección, un evento relacionado con el procedimiento y no con un efecto sistémico del medicamento. En general, estamos satisfechos con el perfil de seguridad de ARCT-810 según estos hallazgos de seguridad y tolerabilidad. En cuanto a las mediciones de eficacia del estudio de fase II con las dosis de 0.3 y 0.5 miligramos por kilo, medimos varios biomarcadores pertinentes y medidas funcionales clínicamente significativas para las personas con deficiencia de OTC. Los efectos en el ciclo de la urea afectan el metabolismo de las proteínas y provocan una acumulación de amoníaco en el torrente sanguíneo, que también puede atravesar la barrera hematoencefálica y causar lesiones transitorias y más permanentes en el cerebro y el sistema nervioso central. Cuando aumenta la carga de nitrógeno, también aumentan los niveles de glutamina.

Estos dos biomarcadores de la función del ciclo de la urea se usan de manera habitual en la atención clínica de las personas con deficiencia de OTC para evaluar la actividad del ciclo de la urea y orientar las decisiones y el manejo clínicos. Por eso medimos los niveles de amoníaco y glutamina en la sangre. También medimos la actividad de OTC al observar la formación de subproductos del ciclo de la urea, mediante una medida llamada función relativa de la urea. Como estos biomarcadores se ven afectados por el consumo de proteínas, denominado carga proteica, también examinamos cómo se comparó el consumo de proteínas en la dieta de los sujetos del estudio antes y después de administrar ARCT-810. La tabla de la derecha muestra las características iniciales de siete personas que recibieron más de una dosis de ARCT-810. El estudio de fase II actual se centró en adolescentes y adultos con deficiencia de OTC y, dado el patrón genético recesivo ligado al cromosoma X de la enfermedad, no fue inesperado que todas estas personas adultas fueran mujeres.

Casi todos los participantes también tomaban medicamentos captadores de nitrógeno al inicio, algo habitual en la mayoría de las personas con deficiencia de OTC. Todos los sujetos del estudio continuaron con su estándar de atención habitual, incluidas todas sus restricciones alimentarias y sus medicamentos. El primer biomarcador que examinaremos es el amoníaco. Como mencioné, es fundamental mantener bajos los niveles de amoníaco para prevenir el daño neurológico. Para lograrlo, muchas personas con deficiencia de OTC toman medicamentos captadores de amoníaco y, como era de esperar, la mayoría de los participantes de nuestro estudio también los tomaban. En todas las mediciones de amoníaco reportadas que se muestran aquí, los participantes de las cohortes de 0.3 y 0.5 miligramos por kilogramo tomaban la misma cantidad de medicamentos captadores de amoníaco. Por lo tanto, esperaríamos que los niveles de amoníaco se mantuvieran estables o sin cambios durante el período del estudio.

Con dosis de 0.3 y 0.5 miligramos por kilo, observamos que los niveles medios de amoníaco en ayunas en la primera muestra de la mañana fueron, en general, similares o inferiores a los valores iniciales. Desde el punto de vista clínico, después de cualquiera de las dosis de ARCT-810, 0.3 o 0.5 miligramos por kilogramo, todas las personas pudieron alcanzar y mantener niveles normales de amoníaco en plasma. La glutamina es una reserva fisiológica del exceso de nitrógeno. Pero, al igual que el amoníaco, demasiada glutamina puede ser tóxica. Al igual que el amoníaco, la glutamina es una medida importante de la actividad del ciclo de la urea y suele usarse en la práctica clínica para orientar ajustes en la dieta y los medicamentos. En la deficiencia de OTC, la glutamina plasmática puede estar elevada incluso cuando los niveles de amoníaco son normales, lo que indica un exceso persistente de nitrógeno y una actividad deficiente del ciclo de la urea. Por lo tanto, la glutamina puede ser un indicador muy útil y altamente sensible de la carga de nitrógeno y de la actividad del ciclo de la urea. Todos los participantes del estudio tenían niveles elevados de glutamina al inicio, aunque la mayoría tenía niveles normales de amoníaco.