Investor update de Arcus Biosciences

Muy bien. Buenos días. Bienvenidos todos a nuestro Día del Inversionista de casdatifan. Compartiremos algunos datos nuevos y emocionantes sobre el cáncer de riñón en primera, segunda y líneas de tratamiento posteriores. Antes de comenzar, quisiera recordarles que haremos declaraciones prospectivas. Les recomendamos revisar nuestros documentos presentados ante la SEC, donde se detallan los factores de riesgo. Hoy escucharán a varios miembros de nuestro equipo directivo, así como a nuestra invitada, la Dra. Rana McKay, quien se unirá a nosotros de manera virtual. Después de la sección de la Dra. McKay, haremos una breve sesión de preguntas y respuestas con ella, y luego responderemos más preguntas al final, después de la presentación completa. Le cedo la palabra a Terry para que comience.

Muy bien. Ah, lo repito. Gracias nuevamente a todos los que se están uniendo a nosotros, incluidos quienes están conectados en línea. Hoy tenemos mucho que compartir. Para nosotros, es un día realmente emocionante. Obviamente, estamos aquí para hablar de casdatifan, pero antes de entrar en ese tema, queríamos dedicar 2 minutos a hablar sobre los antecedentes de la compañía. Aunque vemos muchas caras conocidas, para quienes están por ahí y conocen menos la compañía, queremos darles un breve contexto. Arcus se fundó en 2015. Llevamos aproximadamente una década en funcionamiento. La compañía se fundó con un enfoque y experiencia en el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas. Somos una organización muy centrada en I+D. Como pueden ver, nuestro objetivo era llevar una o dos moléculas a la etapa clínica cada año.

Creo que lo hemos hecho bastante bien. Hemos desarrollado una cartera bastante amplia de programas. Casdatifan está justo en el centro de nuestra estrategia y realmente refleja el modelo de Arcus. Tenemos nuestra molécula, quemliclustat, que se encuentra en el tratamiento de primera línea del cáncer de páncreas. De hecho, este trimestre realizaremos un análisis interino de su ensayo de registro. Los resultados se conocerán. En el otro extremo del espectro, tenemos una cartera de programas muy tempranos que recién están entrando a la clínica o que se encuentran en etapas anteriores. Estos se centran principalmente en el área de inmunología. Mencionamos esto porque, a medida que casdatifan se acerca a la comercialización, creemos que contamos con una cartera de desarrollo muy sostenible para seguir haciendo crecer la compañía con otras moléculas, tanto para abordar oportunidades similares como de calidad similar. Voy a usar esta diapositiva, en cierta medida, como resumen ejecutivo mientras hablamos de casdatifan en términos generales.

Deberían tener en cuenta lo que vamos a presentar hoy. Creo que lo primero que quería comentar es nuestro enfoque integral. Hace algún tiempo reconocimos que casdatifan era una molécula verdaderamente única, muy diferente de belzutifan. Al analizar las oportunidades, revisamos cada línea de tratamiento del carcinoma de células renales de células claras para identificar las vulnerabilidades del tratamiento estándar. Hablaré un poco de eso en la siguiente diapositiva. Pero, en esencia, hoy presentaremos los planes que teníamos, los datos que hemos generado y los planes que tenemos a futuro.

Pero basta decir que, creo que cuando salgan de esta sala, estarán convencidos de que casdatifan es, sin lugar a dudas, la mejor molécula y el mejor medicamento para el carcinoma de células renales de células claras. Creemos que reconocerán que tiene una oportunidad comercial de $5 billion-$10 billion y que contamos con muchos vientos a favor en nuestro programa de desarrollo. En esencia, hablaremos de primera, segunda y últimas líneas de tratamiento. Lo que compartiremos hoy no se limita a la totalidad de los datos. En cada uno de esos módulos, creemos que se irán con la impresión de que tenemos la mejor molécula para abordar cada uno de ellos. Así que, para quienes prefieren la versión minimalista, en la que todo se puede explicar en 5 minutos y sienten que deben poder decirlo todo en 5 minutos, esta diapositiva lo resume. Esas son curvas reales.

A medida que avance, hablaré de datos más específicos. Pero lo que quiero hacer aquí es simplemente describir esas vulnerabilidades en cada línea de tratamiento. Entonces, cuando piensan en la primera línea, el esquema más utilizado es ipi/nivo. Ipi/nivo representa aproximadamente el 30% del mercado de primera línea. La razón por la que ipi/nivo es el tratamiento más utilizado es que ofrece la mejor supervivencia global. Por eso se utiliza en el 30% de los casos. ¿Por qué no se utiliza en el 100%? Sus limitaciones son muy claras y sencillas. Se trata de la tasa de progresión primaria, que es de casi uno de cada cinco pacientes, y luego de la supervivencia libre de progresión en general. La supervivencia libre de progresión de referencia para ipi/nivo es del 50% a los 12 meses. Es decir, el 50% de los pacientes ha progresado.

El mensaje es claro, y este será un tema recurrente durante el día: todo lo que hacemos está muy alineado con la manera en que los médicos quieren tratar el carcinoma de células renales de células claras. Así que, al cambiar el paradigma, básicamente vamos a añadir un esquema basado en casdatifan que sirva de paraguas sobre los esquemas que ya prefieren utilizar. La idea con ipi/nivo es mejorar el control de la enfermedad para que su uso pase del 30% a quizá el 50%, o más conservadoramente. La segunda línea es muy interesante. La segunda línea tiene dos vulnerabilidades, dos limitaciones. En primer lugar, ya concluyó LITESPARK-011. Merck, con belzutifan, no ha logrado demostrar un beneficio en supervivencia global en ninguno de los tres estudios. Una cosa que nos han dicho sobre la segunda línea es que, si pudiéramos demostrar una señal de supervivencia global, eso cambiaría las reglas del juego.

Básicamente, se quedarían con todo el mercado. Ahora bien, la otra característica de la segunda línea es que incluye una población de pacientes que probablemente tiene el peor pronóstico de todas las poblaciones con carcinoma de células renales de células claras. Y ese es el grupo de pacientes que sale de la primera línea tras haber recibido un TKI de segunda generación. Hablaré un poco más de esto en detalle más adelante, pero el 60% de los pacientes que pasan a la segunda línea se clasificarían como «otros». Así que hay dos oportunidades claras y sencillas: la supervivencia global y, además, sería excelente atender a esa población de pacientes muy desatendida por el agente de segunda generación. Y lo que estamos haciendo ahí es añadirnos al tratamiento con cabo. Así como ipi/nivo es el régimen más utilizado en la primera línea, cabo es el régimen más utilizado en la segunda línea.

Representa el 40% y, entre las monoterapias, en realidad representa el 80%. La comunidad clínica lo favorece mucho. Por último, la línea tardía. Por lo general, se considera que esta línea tardía corresponde a una población que recibe casi una terapia de rescate, una nueva oportunidad de vida y una supervivencia global extraordinaria. Una imagen vale más que 10,000 de mis palabras, y no les diré 10,000 palabras. Todo lo que describe las ventajas de casdatifan frente a belzutifan puede atribuirse a esta propiedad de la molécula. Tenemos una molécula de mejor calidad, y lo primero que reconocimos, donde se puede observar una diferencia drástica, es el efecto de casdatifan sobre el biomarcador de inhibición de HIF-2α en humanos: su capacidad para suprimir la eritropoyetina. Casdatifan no solo suprime más profundamente esa producción, sino que también se puede ver que el efecto es increíblemente duradero.

Hasta donde sabemos, se mantiene de forma indefinida. En cambio, en la curva en forma de V publicada por Merck, se observa que entre una y 13 semanas se pierde prácticamente todo el efecto sobre ese biomarcador. Lo que quisiera que tengan presente es que, incluso si toman esas tres tabletas de 40 miligramos, el efecto sobre la producción de eritropoyetina después de esas 13 semanas parece mínimo. Creo que esto es particularmente importante al considerar las interacciones entre los mecanismos biológicos cuando se piensa en terapias combinadas. El lado izquierdo muestra datos más específicos, pero representa lo que presentamos hace aproximadamente un año sobre nuestra población de pacientes de línea tardía. En general, los datos son mucho mejores que con belzutifan: aproximadamente la mitad de la tasa de progresión primaria, un ORR 50% mayor y una mejora de más del doble en la PFS.

Hoy mostraremos una señal de supervivencia global muy sólida en esa misma población. El punto clave aquí, como mencioné antes, es que estas dos moléculas son completamente diferentes. No se trata de una diferencia incremental. Lo que les mostraremos hoy, al ver nuestros datos, es que belzutifan no define lo que logra la inhibición de HIF-2α. Define lo que logra belzutifan y, en esencia, casdatifan exprimió hasta la última gota de lo que se puede obtener del verdadero potencial de la inhibición de HIF-2α. Creo que cuando este objetivo comenzó a recibir atención, había mucha esperanza. Había muchas expectativas sobre lo que una inhibición robusta podría ofrecer a los pacientes. Creo que hoy verán cómo se manifiesta eso cuando la curva se parece a la curva inferior.

Hemos procurado estar a la vanguardia de la ciencia de la biología de HIF-2 y del estudio de casdatifan. Esto destaca un artículo reciente de Nature, y solo quiero señalar dos aspectos clave de lo que presentamos en esta publicación de Nature. El primero es que pudimos correlacionar la eficacia con biomarcadores farmacodinámicos. En esencia, lo que mostramos fue que se podía correlacionar el ORR o la PFS con esa capacidad de suprimir la producción de eritropoyetina. Si piensan en la diapositiva anterior, dada esa correlación, pueden ver cuán importante es la diferencia entre esas dos curvas. Lo segundo que mostramos es que a los pacientes con mayor actividad de HIF-2α les fue mejor. ¿Por qué es importante? La actividad de HIF-2α es uno de los factores pronósticos más desfavorables que se pueden tener en el carcinoma de células renales o, de hecho, en cualquier cáncer.

Lo que esto indica es que no solo existe una correlación, sino también una relación causal, dado que estamos observando el mejor efecto en los pacientes con el pronóstico más desfavorable. Este es otro aspecto muy importante de la inhibición duradera y robusta de HIF-2α. Este es el gráfico de araña de la cohorte de monoterapia de 120 pacientes de la que hemos estado hablando. Quisiera que lo grabaran en su mente porque hoy les mostraré tres gráficos de araña, cada uno en una etapa distinta. No me encanta la metáfora si ya vieron esta película, pero esta película les muestra cómo evolucionarán con el tiempo los otros gráficos de araña. Lo que pueden ver, y esto es notable cuando se observa este mecanismo. Tengan presente que se trata de una población de pacientes en líneas de tratamiento avanzadas.

Tercera línea o posterior, y 25% o más en cuarta línea o posterior. Si observan ese eje x, llega más allá de los 30 meses. Lo que pueden ver es que no solo se obtiene un control temprano de la enfermedad, con una tasa de progresión primaria y una tasa de respuesta objetiva (ORR), sino que estos pacientes siguen adelante y adelante. Ya sea que se trate de un paciente amarillo con enfermedad estable o de un paciente verde o azul que responde al tratamiento, todos estos pacientes están obteniendo un beneficio enorme. Si observan la parte superior, 25% de los pacientes siguen en tratamiento después de 2 años. Básicamente, de lo que estamos hablando es de que esto, obviamente, impulsa el beneficio para la vida de los pacientes, pero también reduce la razón de riesgo tanto para la supervivencia libre de progresión (PFS) como para la supervivencia global (OS). Es muy importante observar que, básicamente, una vez que se controla la enfermedad de un paciente, este sigue adelante y adelante.