Investor update de Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

Buenos días a todos. Gracias por acompañarnos en la mesa redonda sobre RNAi de hoy, donde hablaremos de brezosiran, también conocido como ALN-HTT02, que está en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. Soy Josh Brodsky, vicepresidente de Relaciones con Inversionistas de Alnylam. Hoy me acompañan Pushkal Garg, nuestro director de Investigación y Desarrollo; Kevin Sloan, vicepresidente de Programas de Desarrollo y líder del programa de brezosiran; y Toby Ferguson, vicepresidente sénior y director del área terapéutica de Neurociencia de Alnylam. También nos complace contar con la participación de la Dra. Gill Bates, profesora de Neurociencia Molecular y codirectora del Centro de la Enfermedad de Huntington de University College London, quien ofrecerá su perspectiva sobre el papel de la isoforma HTT1a en la biología de la enfermedad de Huntington y por qué dirigirse al exón 1 puede ser importante para las estrategias de reducción de HTT.

La mesa redonda sobre RNAi de hoy forma parte de una serie de seminarios web en formato de mesa redonda que hemos estado organizando para revisar los avances de distintos programas de desarrollo en etapa clínica. Las mesas redondas quedan archivadas tanto en la sección Capella como en la página de eventos de nuestro sitio web, por si desean acceder a una presentación o volver a ver la grabación. Al concluir las presentaciones de hoy, Pushkal moderará una sesión de preguntas y respuestas. Si desean enviar una pregunta, pueden hacerlo en cualquier momento durante el evento mediante la función de preguntas y respuestas disponible directamente en la plataforma del webcast. Alnylam ha contratado a la Dra. Bates como académica independiente, quien participará en su calidad científica personal. Hoy no hablará en nombre de University College London ni de UCL Consultants. Nada de lo que diga la Dra. Bates constituye asesoría de inversión, ni debe tomarse como base para tomar decisiones de inversión.

Como recordatorio, durante el seminario web haremos declaraciones prospectivas y les recomendamos leer nuestras presentaciones más recientes ante la SEC para conocer con más detalle nuestros factores de riesgo. Dicho esto, ahora le cedo la palabra a Pushkal para que dé inicio a la sesión. ¿Pushkal? Gracias, Josh, y bienvenidos todos a la mesa redonda sobre RNAi de hoy, dedicada a brezosiran, anteriormente conocido como ALN-HTT02.

Este programa adopta un enfoque único para abordar una enfermedad neurodegenerativa hereditaria muy devastadora: la enfermedad de Huntington. Como muchos de ustedes saben, Alnylam ha dedicado más de dos décadas a impulsar la interferencia de ARN como una nueva clase de medicamentos. La RNAi nos permite silenciar genes causantes de enfermedades mediante un enfoque altamente específico, potente, duradero y reversible, que permite administraciones poco frecuentes. Hemos convertido esa ciencia en seis medicamentos aprobados y seguimos ampliando el potencial de la RNAi hacia nuevos objetivos y tejidos. Nuestra estrategia de I+D se centra en maximizar ese potencial mediante la combinación de la genética humana, los avances en la administración a los tejidos y la innovación continua en el diseño de plataformas. Aplicamos esas capacidades con disciplina y buscamos objetivos validados genéticamente en enfermedades graves en las que creemos que la RNAi puede tener un impacto significativo.

Hasta la fecha, esta estrategia ha dado lugar a lo que creemos que es una de las carteras de desarrollo más sólidas de la industria biotecnológica. Con más de 25 programas que abarcan indicaciones especializadas poco frecuentes y prevalentes en múltiples áreas terapéuticas, creemos que esta cartera destaca la amplitud de las oportunidades que tenemos en Alnylam para impulsar el crecimiento y ofrecer a los pacientes medicamentos más transformadores. Ahora estamos entrando en un período de importante impulso clínico en toda esta cartera. Los datos sobre la enfermedad de Huntington que analizaremos hoy forman parte de una creciente sucesión de importantes resultados clínicos que esperamos obtener en los próximos años. A estos se sumará un número cada vez mayor de programas que avanzarán a la fase III de desarrollo, mientras seguimos trabajando para alcanzar nuestros objetivos Alnylam 2030. Como mencioné, un avance importante para extender la RNAi más allá del hígado ha sido nuestra plataforma de administración de C16-siRNA, que abrió la puerta a abordar objetivos en el sistema nervioso central.

Hemos observado una sólida interacción con los objetivos y una amplia biodistribución en todo el sistema nervioso central de primates no humanos. Hemos observado que esto se traduce de manera reproducible en la reducción de proteínas causantes de enfermedades en el sistema nervioso central: primero con mivelsiran, nuestro programa en investigación dirigido a APP, y, como acabamos de anunciar, ahora con los datos iniciales de fase I-B de brezosiran, que se dirige a la huntingtina. Esta exitosa traducción nos ha dado la confianza para desarrollar una creciente cartera de terapias de RNAi en investigación dirigidas al sistema nervioso central, en colaboración con nuestros colegas de Regeneron. Esta incluye programas para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la ELA y la enfermedad de Parkinson. Brezosiran forma parte de nuestros esfuerzos por aplicar la RNAi a enfermedades neurológicas graves para las que se necesitan con urgencia nuevas opciones de tratamiento significativas. Dicho esto, quisiera cederle la palabra a Kevin Sloan, quien hablará sobre la necesidad médica no cubierta en la enfermedad de Huntington y el enfoque que estamos adoptando con brezosiran. ¿Kevin? Gracias, Pushkal. Soy Kevin Sloan, responsable del programa de brezosiran en Alnylam.

Es un placer hablar hoy con todos ustedes sobre los avances y el potencial prometedores de este programa, mientras trabajamos con urgencia para mejorar la vida de las personas que viven con la enfermedad de Huntington. Antes de comenzar, quisiera señalar que hemos colaborado estrechamente con la comunidad de la enfermedad de Huntington en general a lo largo de este programa y hemos procurado aprender de las numerosas iniciativas que nos precedieron. Estamos muy agradecidos por el apoyo que hemos recibido hasta la fecha y nos comprometemos a mantener esa colaboración a medida que avancemos. La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa monogénica, progresiva y mortal. Afecta el movimiento; los pacientes pueden presentar corea o movimientos musculares rápidos e involuntarios, falta de coordinación y caídas. También afecta el pensamiento, lo que puede manifestarse como disfunción ejecutiva y pérdida de memoria.

Puede afectar el estado de ánimo y provocar depresión, apatía, cambios de personalidad e ideación suicida. Los síntomas de la enfermedad suelen aparecer en la mediana edad, durante los años de mayor actividad laboral y familiar. La esperanza de vida se reduce a aproximadamente 10-30 años desde el diagnóstico. Como la enfermedad de Huntington se hereda con un patrón autosómico dominante, cada hijo de un progenitor afectado tiene un 50% de probabilidad de heredar la mutación causante de la enfermedad. Estimamos que hay más de 100,000 pacientes sintomáticos en todo el mundo, y muchas más personas que podrían ser presintomáticas o no estar diagnosticadas. La huntingtina es una diana genéticamente validada y bien conocida para la enfermedad de Huntington, causada por una expansión de repeticiones CAG en el primer exón del gen de la huntingtina. Un alelo normal de la huntingtina contiene 26 repeticiones CAG o menos. Se espera que las personas que heredan un alelo con 40 repeticiones o más desarrollen la enfermedad de Huntington durante su vida.

Ahora bien, la longitud de la repetición heredada es solo una parte de la biología subyacente. El tramo de repeticiones CAG puede expandirse aún más a lo largo de la vida de una persona mediante un proceso llamado inestabilidad somática. Se cree que esas repeticiones CAG en expansión impulsan la acumulación de proteínas huntingtina mutante tóxicas para las células, incluida la huntingtina mutante de longitud completa y también una isoforma más corta de huntingtina mutante llamada HTT1a. Se cree que ambas especies de proteínas contribuyen a la toxicidad neuronal y a la fisiopatología posterior de la enfermedad de Huntington. Es importante señalar que el proceso de la enfermedad comienza décadas antes de que aparezcan los síntomas. Pueden surgir cambios en los biomarcadores del LCR o de imágenes mucho antes de que aparezcan signos clínicos cognitivos y motores. Los signos clínicos preceden al deterioro funcional y a la creciente pérdida de independencia que, en última instancia, definen las etapas más avanzadas de la enfermedad. Este largo curso de la enfermedad podría brindar la oportunidad de intervenir antes de que se produzca un deterioro funcional significativo.

Sin embargo, la enfermedad de Huntington suele diagnosticarse solo después de que aparecen signos o síntomas clínicos, lo que subraya la urgencia de identificarla y tratarla en etapas más tempranas. Como mencioné, la causa fundamental es una expansión de repeticiones CAG en el primer exón del gen de la huntingtina, o exón 1. Debido al empalme alternativo durante la transcripción, el gen mutante puede dar lugar a más de una especie de proteína: una huntingtina mutante más larga, de longitud completa, codificada por 67 exones, y una isoforma más corta, HTT1a mutante, codificada únicamente por ese primer exón. Tanto la huntingtina mutante de longitud completa como HTT1a están implicadas como factores que impulsan la toxicidad, y el Dr. Bates profundizará en la biología de HTT1a y en la evidencia preclínica que respalda su papel como factor impulsor de la enfermedad. Es importante señalar que no todos los enfoques pasados o actuales de desarrollo de fármacos para reducir la huntingtina han podido actuar eficazmente sobre HTT1a.

Esto se debe a que muchas de esas secuencias objetivo se encuentran después del exón 1 y, por lo tanto, solo permiten reducir la proteína huntingtina mutante más larga, de longitud completa. Al diseñar brezosiran, consideramos varias estrategias posibles. Reducir únicamente HTT1a, reducir únicamente la huntingtina de longitud completa o adoptar un enfoque integral para reducir ambas. Finalmente, seleccionamos esta última opción: un enfoque dirigido al exón 1, diseñado para reducir todas las especies relevantes de huntingtina en el SNC, incluidas la huntingtina mutante de longitud completa y HTT1a. Desde hace mucho tiempo, los investigadores de la enfermedad de Huntington y los socios de la industria han intentado combatir esta enfermedad, y la reducción de la huntingtina ha sido la principal estrategia de acción para el desarrollo de tratamientos desde que se identificó el gen responsable en 1993. Sin embargo, el progreso en la reducción de la huntingtina se ha visto obstaculizado por problemas técnicos en varias modalidades diferentes de desarrollo de fármacos.

Lamentablemente, con frecuencia se confunden las toxicidades relacionadas con la molécula o la plataforma de algunos oligonucleótidos antisentido y moduladores del empalme de moléculas pequeñas de primera generación con la seguridad de reducir la huntingtina en sí. Por ejemplo, algunos ASO para reducir la huntingtina han presentado señales de seguridad relacionadas con la exposición, incluidos aumentos de un biomarcador de lesión neuroaxonal llamado cadena ligera de neurofilamentos o NfL, incluso con niveles relativamente limitados de reducción de la huntingtina, inferiores al 50%. Se informó que el ASO tominersen, diseñado para reducir la huntingtina mutante de longitud completa y la huntingtina de tipo silvestre, provocó aumentos de NfL dependientes de la dosis en un plazo de seis meses, a pesar de las reducciones moderadas de huntingtina mutante en el LCR. También se informó que el ASO WVE-003, diseñado para reducir la huntingtina mutante de longitud completa y preservar la huntingtina de tipo silvestre mediante un enfoque selectivo por alelo, provocó grandes aumentos de NfL en un plazo de seis meses, a pesar de las reducciones modestas de huntingtina mutante en el LCR. Quedan sin respuesta un par de preguntas clave. En primer lugar, ¿cuánto habría que reducir la huntingtina mutante para maximizar la eficacia?

En segundo lugar, ¿qué nivel de reducción de la huntingtina de tipo silvestre puede tolerarse de manera segura? En Alnylam, creemos que la reducción de la huntingtina aún tiene un enorme potencial y esperamos que algún programa terapéutico logre ofrecer un tratamiento modificador de la enfermedad a los pacientes que necesitan con tanta urgencia avances. Sin embargo, creemos que los detalles técnicos del enfoque aplicado a este desafío de larga data son de vital importancia, tanto en lo que respecta a la modalidad de la plataforma subyacente como a la estrategia específica de acción genética. Nuestro enfoque se basa en muchos de los aprendizajes del campo y tiene el potencial de evitar algunos de los desafíos que acabo de señalar. Brezosiran es un tratamiento en investigación de ARN de interferencia (ARNi) para la enfermedad de Huntington, administrado por vía intratecal y dirigido a C16.