3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference de Septerna

Muy bien, gracias a todos por acompañarnos en la 3.ª Conferencia Anual de Innovación en Salud de Guggenheim. Soy Seamus Fernandez, uno de los analistas sénior de biotecnología aquí en Guggenheim, y me complace mucho estar acompañado por el equipo directivo de Septerna. Justo a mi izquierda está Jeff Finer; a su izquierda, Liz Bhatt, y a la izquierda de ella, Gil Labrucherie. Soy realmente terrible. Perfecto.

Muy bien, casi. Director ejecutivo, cofundador, presidente y director de operaciones, y director financiero. Jeff nos dará una breve introducción a Septerna, pero sin duda es una de las historias que más nos entusiasman aquí en Guggenheim.

Sí, gracias, Seamus, y gracias al equipo de Guggenheim por invitarnos. Voy a repasar rápidamente unas cuantas diapositivas, pero el control remoto no me está funcionando. Nuestra conversación de hoy incluirá algunas declaraciones prospectivas, así que les pedimos que lo tengan en cuenta. Quiero pasar directamente a nuestra cartera de productos. Desde sus inicios, Septerna ha sido una empresa enfocada exclusivamente en los GPCR, o receptores acoplados a proteínas G, y encontramos una nueva forma de descubrir fármacos para los GPCR. Hoy no tenemos tiempo para hablar de nuestra plataforma, pero esta ha dado lugar rápidamente a una cartera que nos entusiasma mucho. Aquí se muestran cuatro programas. Empezaré por el primero. SEP-479 es una molécula pequeña agonista del receptor de la hormona paratiroidea que actualmente se encuentra en un ensayo de fase I, y esperamos tener los resultados de fase I en el primer trimestre del próximo año.

El SEP-204 se anunció hace apenas una semana. Es un modulador alostérico negativo del receptor de la hormona estimulante de la tiroides. Antagoniza el receptor. También es una molécula pequeña para tratar la enfermedad de Graves y la enfermedad ocular tiroidea. Hablaré más sobre ambos programas. También tenemos un modulador alostérico negativo de molécula pequeña de MRGPRX2 llamado SEP-631. Este programa ya completó un ensayo de fase I, por lo que se encuentra entre la fase I y la fase II, y actualmente estamos evaluando qué indicaciones relacionadas con los mastocitos abordar. También se anunció recientemente un cuarto programa en etapa temprana, aún en fase de descubrimiento, para la osteoporosis. Este es un segundo enfoque dirigido al receptor de la hormona paratiroidea, en el que también tenemos un agonista, pero para la osteoporosis necesitamos un agonista de acción corta, mientras que, como seguramente hablaremos bastante, para el hiperparatiroidismo queremos un agonista de molécula pequeña de acción prolongada.

Más abajo en la presentación tenemos varios programas en etapas más tempranas de investigación, y también una colaboración bastante importante con Novo Nordisk. Este programa abarca cinco objetivos, cuatro programas simultáneos, y ya está en marcha y avanzando bastante bien. Quiero darles rápidamente un poco de contexto sobre esos dos primeros programas. SEP-479 es el programa para el hipoparatiroidismo. Este es un receptor muy difícil, que nuestra plataforma logró descifrar en varias ocasiones. Aquí pueden ver el PTH1R en magenta, el péptido PTH en verde y la proteína G en azul. Encontramos varias formas de activar este receptor con moléculas pequeñas. Históricamente, ha sido un desafío para el descubrimiento de fármacos. Aquí es donde nuestra plataforma realmente demostró su capacidad. Terminamos desarrollando SEP-479, un compuesto que nos entusiasma mucho.

Les mostraré algunos datos en monos y luego dedicaremos la mayor parte del tiempo a hablar sobre el ensayo de fase I. Tenemos un compuesto con excelentes propiedades farmacéuticas y una vida media de entre tres y cuatro días. Este es un estudio en voluntarios sanos que está en curso. Rápidamente, para mostrarles algunos datos preclínicos, este es un estudio de siete días en monos sanos, diseñado para simular lo que esperamos observar en un voluntario sano. Los pacientes sanos, los sujetos sanos y los monos sanos tienen glándulas paratiroides intactas y, dado que el circuito de retroalimentación endocrina es muy eficiente, lo primero que esperamos observar, debido a esa retroalimentación endocrina, es una disminución de la secreción endógena de PTH. Eso ocurre, de hecho, muy rápidamente.

Una vez que alcanzamos cierto nivel, hay un umbral; empezamos a observar un aumento de los niveles de calcio sérico, como pueden ver en el gráfico de la derecha. Si aplicamos las lecciones de los péptidos de PTH que se han estudiado en ensayos clínicos y han sido aprobados, incluido YORVIPATH, esperamos observar en un voluntario sano —lo que debería corresponder a lo que ocurre en un paciente con hipoparatiroidismo— una disminución de la PTH endógena de alrededor de 50% y luego un aumento del calcio sérico de alrededor de 0.3-0.5 mg/dL. Este ensayo de fase I está en curso. Tiene un diseño estándar de dosis única ascendente y dosis múltiples ascendentes. Se está llevando a cabo en Australia. La seguridad y la tolerabilidad son lo más importante. Estos son los aspectos importantes que evaluamos. La farmacocinética, que acabo de mencionar, y luego los dos biomarcadores clave: la PTH endógena y el calcio.

Demostramos que este compuesto tiene una vida media de alrededor de tres a cuatro días en la parte del ensayo de dosis única ascendente. Ampliamos a 14 días la duración de la parte de dosis múltiples ascendentes para intentar aproximarnos a niveles de dosis en estado estable. Como mencioné, buscaremos cambios de esa magnitud: una disminución de la PTH de alrededor de 50% y un aumento del calcio de, digamos, alrededor de 0.5. Esperamos obtener estos resultados en el T1. El segundo programa que quiero presentarles brevemente es nuestro nuevo programa, enfocado en la enfermedad de Graves y dirigido al receptor de la hormona estimulante de la tiroides. Este es el receptor central en la enfermedad de Graves. Los pacientes con enfermedad de Graves desarrollan autoanticuerpos que se unen a este receptor y lo activan, tanto en la glándula tiroides como detrás del ojo,

lo que provoca los cambios propios de la enfermedad de Graves y de la enfermedad ocular tiroidea. Este receptor experimenta un cambio conformacional bastante significativo. Pueden ver que tiene un dominio extracelular muy grande. Les muestro dos conformaciones distintas: la conformación inactiva en azul y la conformación activa en magenta. SEP-204 se une al dominio transmembrana e impide la activación del receptor incluso cuando tiene un autoanticuerpo unido, lo cual es prometedor. SEP-204 es nuestro candidato para desarrollo. Es una molécula pequeña oral potente. Ha demostrado inhibir el receptor en presencia de anticuerpos derivados de pacientes con enfermedad de Graves. Es altamente selectivo para este receptor en particular. Hay dos receptores estrechamente relacionados: FSHR y LHR. Estos son receptores de hormonas reproductivas. Como la enfermedad de Graves afecta principalmente a mujeres en edad fértil, queremos evitar la activación de esos otros receptores; disculpen, evitar la inhibición de esos otros receptores.

Hemos observado un grado muy alto de selectividad, superior a 1,000 veces, y hemos demostrado una farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) sólida en animales sanos: ratones, ratas, perros y monos. No tengo tiempo para compartir todos esos datos hoy. Lo que esperamos observar en un animal sano puede pensarse, en cierto modo, como lo opuesto al programa de PTH. Observamos que los niveles de TSH aumentan y, al llegar a cierto umbral, los niveles de hormona tiroidea empiezan a disminuir. El compuesto tiene excelentes propiedades farmacéuticas. Estamos proyectando una vida media de alrededor de 20 a 40 días en humanos. Hemos completado estudios toxicológicos GLP en ratas y perros, y esperamos iniciar los ensayos clínicos con esta molécula también en el primer trimestre del próximo año. Solo voy a mostrarles algunos datos. Estos datos se presentaron en la conferencia de la Asociación Estadounidense de la Tiroides apenas la semana pasada.

Se trata de un estudio en ratas en el que administramos a la rata un anticuerpo derivado de un paciente humano. Este es un anticuerpo de un paciente con enfermedad de Graves. Cuando se administra este anticuerpo a la rata, como se muestra en la gráfica de la esquina superior derecha, 18 horas antes de administrar 204, se observa que los niveles de la hormona tiroidea T4 aumentan. Luego estudiamos tres dosis distintas en ratas: 1, 3 y 10 mg/kg dos veces al día. Creemos que en humanos será un medicamento de una dosis diaria. Pueden ver que las dos dosis intermedias, es decir, las dos dosis más bajas, normalizan los niveles de hormona tiroidea, mientras que la dosis alta los suprime. Esto es más o menos lo que esperaríamos observar. Esto sugiere cada vez más que podríamos tener flexibilidad en cuanto a las dosis al pasar a los pacientes.

Esperamos poder ajustar la dosis para normalizar los niveles de hormona tiroidea o llegar a una supresión completa, según lo que queramos lograr. El último conjunto de datos corresponde a un modelo en ratones. En este caso, administramos de forma crónica durante seis semanas el anticuerpo contra la enfermedad de Graves. En realidad, lo administramos durante un total de ocho semanas y, para la semana seis, ya habíamos observado un fenotipo de enfermedad de Graves. Se observan cambios en la glándula tiroides y detrás del ojo. Estamos analizando imágenes histológicas de la tiroides, donde observamos cambios importantes en los ratones con enfermedad de Graves que el medicamento revierte. Los cambios histológicos y el tamaño de la tiroides también empiezan a normalizarse, y estos ratones con enfermedad de Graves también desarrollan proptosis. En la práctica, este es un modelo en ratones de enfermedad ocular tiroidea. Es un modelo nuevo que desarrollamos internamente.

Pueden ver en la imagen del medio un ojo claramente prominente, y también empiezan a observar cierta reversión de ese efecto. Estos son datos que nos entusiasman, y creo que ya resumí los principales hallazgos preclínicos. Como dije, esperamos iniciar los estudios clínicos en un futuro cercano. Podemos detenernos aquí y dejar en pantalla el diagrama de nuestra cartera de productos.

Muy bien. Quizás, para dar seguimiento al TSHR, parece que incluyeron un control activo en ese conjunto de datos. ¿Podrían ayudar a todos a entender la importancia de K1-70?