Actualización para inversionistas de Kura Oncology, Inc.

Buenas tardes y bienvenidos a la llamada para inversionistas de Kura Oncology y Caspian Therapeutics sobre KO-7246 y la diabetes. Les recordamos que la conversación de hoy incluirá declaraciones prospectivas basadas en las expectativas actuales. Dichas declaraciones representan el juicio de la gerencia a la fecha y pueden implicar riesgos e incertidumbres que hagan que los resultados reales difieran sustancialmente de los resultados esperados. Consulten los documentos regulatorios de Kura ante la SEC, disponibles en la SEC o en el sitio web de Kura Oncology, para obtener información sobre los factores de riesgo que podrían afectar a la compañía. Ahora cederé la llamada al Dr. Troy Wilson, presidente y director ejecutivo de Kura Oncology, y presidente ejecutivo de Caspian Therapeutics.

Troy, adelante. Gracias, Greg, y buenas tardes a todos.

Hoy hablaremos de por qué creamos Caspian Therapeutics y de cómo los datos de KO-7246 presentados en EASD respaldan nuestros planes para desarrollar inhibidores de menin para la diabetes. Hoy me acompañan el Dr. Francis Burrows, director científico de Kura, quien dirigió nuestra investigación sobre los inhibidores de menin para la diabetes y lidera el equipo que descubrió KO-7246, así como el Dr. Rob Spencer, presidente y director de operaciones de Caspian. Francis repasará la ciencia detrás de la inhibición de menin en la diabetes, y Rob hablará de cómo Caspian pretende traducir esos hallazgos en un programa de desarrollo clínico. Caspian surgió de más de una década de trabajo de Kura en la inhibición de menin. Hemos sido pioneros en la inhibición de menin, y esa experiencia nos dio la base científica para investigar si esta biología podría ayudar a restaurar la capacidad del propio organismo para producir insulina.

A medida que se desarrollaron los datos, vimos una oportunidad que justificaba un esfuerzo de desarrollo enfocado, así como una inversión específica. La diabetes requiere capacidades especializadas y una estrategia de desarrollo adaptada a las enfermedades metabólicas. Caspian aporta a este programa liderazgo y financiamiento dedicados, mientras Kura mantiene el enfoque en su negocio de oncología. Kura aportó KO-7246 y la propiedad intelectual y los conocimientos técnicos relacionados a Caspian. El financiamiento de $50 millones fue liderado por BVF Partners, con la participación de T1D Fund, Invus, Montanova, Eli Lilly and Company, Kura Oncology y otros inversionistas. Se espera que los fondos respalden KO-7246 durante el desarrollo habilitante para la IND y la prueba de concepto clínica inicial, así como el avance de un segundo candidato a inhibidor de menin. Caspian puede acceder a las capacidades de investigación, desarrollo y corporativas de Kura mediante un acuerdo de servicios entre compañías. Esto permite que Rob y su equipo accedan a conocimientos especializados e infraestructura ya establecidos, mientras destinan una mayor parte de los recursos de Caspian al desarrollo.

Caspian es responsable de avanzar el programa, bajo la supervisión de su junta directiva. Kura conserva aproximadamente 50% de la propiedad, lo que permite a los accionistas de Kura participar de manera significativa en el posible valor futuro. Creemos que esta estructura permite que el programa avance de manera eficiente, con capital alineado con un objetivo clínico específico. La base científica de la inversión es el tema central de la llamada de hoy. Francis, ¿podrías guiarnos por las diapositivas de EASD?

Gracias, Troy. Nuestro punto de partida es la pérdida de la capacidad funcional de las células beta en la diabetes. Las células beta son las células de los islotes del páncreas que producen insulina. Estamos investigando si podemos ayudar al organismo a reconstruir esa capacidad de producir insulina al inhibir una proteína llamada menin. Menin controla la expresión de genes inhibidores de CDK en las células beta y, por tanto, actúa como freno de la división de estas células. Los estudios sobre cómo se adapta el páncreas al aumento de la demanda de insulina, como durante el embarazo, sugieren que la inhibición de menin puede liberar ese freno y permitir que las células beta se multipliquen. Estamos investigando si un fármaco puede aprovechar esta capacidad natural de adaptación para ayudar a restaurar la capacidad de producir insulina en la diabetes. KO-7246 es un inhibidor oral de menin potente y selectivo, desarrollado pensando en las enfermedades metabólicas.

En EASD, presentamos datos sobre la expansión de las células beta, la producción de insulina, el control de la glucemia y la durabilidad después de suspender el tratamiento, usando modelos de ratón, rata y humanos. También comparamos KO-7246 con otros compuestos para entender en qué se diferencian su actividad y selectividad. Siguiente diapositiva. Comencemos con el modelo de ratón de diabetes tipo 2. En este experimento, estos animales tenían niveles de azúcar en sangre muy, muy altos cuando comenzó el tratamiento y, como pueden ver en la línea azul claro, semaglutida los redujo rápidamente, pero ese efecto se debilitó con el tiempo. Por otro lado, con KO-7246, el azúcar en sangre disminuyó más gradualmente durante siete semanas, mientras que los niveles de insulina aumentaron al mismo tiempo, como se muestra a la derecha. Esa respuesta más lenta concuerda con un proceso que requiere tiempo para desarrollar la capacidad de las células beta.

Es importante que la combinación de KO-7246 con semaglutida reuniera tanto la rápida reducción inicial del azúcar en sangre como un efecto sostenido debido a la inhibición de menin. A pesar del aumento de la producción de insulina, no observamos hipoglucemia, es decir, niveles anormalmente bajos de azúcar en sangre, en ningún ratón tratado con KO-7246, incluido el grupo de combinación, donde los niveles de insulina llegaron a ser bastante altos. Eso es importante. El objetivo es restaurar el control de la glucosa sin reducir demasiado el azúcar en sangre, y esto es una evidencia alentadora de la regulación fisiológica integrada de menin en este modelo. Como dicen, una imagen vale más que mil palabras, y siento que esta realmente capta el potencial de este enfoque de inhibición de menin. Después de solo 28 días de exposición, podemos ver que los islotes, los tejidos que contienen las células beta, crecieron considerablemente y dieron positivo para insulina en la tinción. La mejora del control del azúcar en sangre estuvo acompañada de una expansión de la población de células productoras de insulina. Siguiente diapositiva. Después estudiamos ratas a las que se administró STZ, una sustancia química que destruye las células beta y causa una deficiencia grave de insulina.

Este modelo evalúa si generar nuevas células beta puede restaurar el control del azúcar en sangre, aunque no reproduce el ataque autoinmunitario de la diabetes tipo 1. El control positivo, la insulina exógena, redujo rápidamente el azúcar en sangre. KO-7246 tardó más, pero desarrolló un efecto sustancial a lo largo de 8 semanas. Algunos animales respondieron con fuerza y otros no. Los animales que respondieron recuperaron el control normal del azúcar en sangre. En el mismo experimento, Icovamenib, también conocido como BMF-219, no redujo la glucosa en sangre en ayunas ni aumentó la masa de células beta en las condiciones evaluadas. Veamos más de cerca esta respuesta en la siguiente diapositiva. Esta respuesta binaria —recuperación completa en algunos animales y poca o ninguna en otros— concuerda con el mecanismo de acción previsto de KO-7246.

Ayuda a que las células beta existentes se multipliquen, por lo que debe haber una población sobreviviente suficiente sobre la cual desarrollar esa capacidad. Nuestra interpretación de estos datos es que los animales con suficientes células beta restantes pudieron reconstruir la capacidad de producir insulina necesaria para restaurar el control de la glucosa, mientras que los que tenían muy pocas carecían de la población inicial necesaria para lograr una respuesta significativa en este modelo. Entre los animales que respondieron a KO-7246, los islotes se recuperaron hasta alcanzar entre 40% y 90% de los niveles de los controles sanos para el día 56. En otras palabras, una recuperación parcial fue suficiente para restaurar el control normal del azúcar en sangre. Esta combinación de recuperación del tejido y beneficio funcional distinguió claramente a KO-7246 de Icovamenib en este experimento. Luego suspendimos el tratamiento y observamos a los animales durante otro mes. Como pueden ver, en los animales que respondieron, el control del azúcar en sangre se mantuvo por completo. Siguiente diapositiva. El péptido C estimulado, un marcador de la producción de insulina del propio organismo, también se mantuvo significativamente elevado después de ese mes, como se muestra en este gráfico.

Ya no recibían tratamiento, pero, al mismo tiempo, en ese momento quedaba muy poca división celular. En otras palabras, el beneficio funcional persistió después de que terminó la proliferación activa, lo que respalda la posibilidad de que el tratamiento pueda reconstruir una capacidad de producción de insulina que siga funcionando después de retirar el fármaco. Luego analizamos microtejidos de islotes humanos, que contienen las proporciones adecuadas de los distintos tipos celulares presentes en un islote pancreático. KO-7246 aumentó la proliferación de células beta en muestras de varios donantes. En condiciones de glucosa alta, que generan estrés en estas células y se presentan en pacientes con diabetes, el aumento de la dosis incrementó tanto la proliferación de células beta como, en última instancia, la proporción de células beta en los islotes. En estos experimentos, KO-7246 estimuló selectivamente la proliferación de células beta sin aumentar la proliferación de otros tipos celulares.

El compuesto de investigación harmine, un inhibidor de DYRK1A, estimuló tanto las células que no eran beta como las células beta, lo que finalmente redujo la proporción general de células beta. Por lo tanto, KO-7246 expandió la población celular que queremos restaurar sin estimular un crecimiento celular más amplio en los microtejidos. Esta selectividad es importante porque nuestro objetivo es reconstruir la población de células productoras de insulina sin promover el crecimiento de las células circundantes. Los resultados son consistentes en sistemas complementarios. Expansión de células beta con mejora del control de la glucosa en modelos de roedores de diabetes tipo 1 y tipo 2, y proliferación selectiva de células beta en microtejidos de islotes humanos. Los hallazgos en humanos refuerzan el argumento de que la biología subyacente se extiende más allá de ratones y ratas. Por último, las comparaciones directas ayudan a explicar el perfil farmacológico de KO-7246.

Aunque tanto KO-7246 como bleximenib, otro inhibidor de menin que se está desarrollando para la diabetes, fueron activos contra menin, KO-7246 fue aproximadamente 3 veces más potente que bleximenib in vitro y mostró una actividad antitumoral superior con una cuarta parte de la dosis en un modelo de leucemia murina dependiente de menin. Por otro lado, Icovamenib mostró un perfil diferente. Aunque se describe como un inhibidor de menin, no bloqueó de manera medible la interacción menin-MLL en nuestro ensayo y no mostró eficacia en el modelo animal dependiente de menin, ni siquiera con 8 veces la dosis de KO-7246. En cambio, observamos una inhibición sólida de varias cinasas, incluida CDK9, una proteína ampliamente involucrada en la regulación de la síntesis de proteínas, así como de otras cinasas con funciones reportadas en la diabetes, como c-Kit y ABL. Estos resultados no respaldan la inhibición de menin-MLL como mecanismo de acción de icovamenib, pero sí identifican a CDK9 como una actividad farmacológica distinta de este compuesto.