Evento con KOL de QNCX

Buenas tardes a todos y gracias por acompañarnos en el evento de KOL de Quince. Para quienes aún no conocen esta historia, pasemos a la diapositiva 3, por favor. Nuestra compañía se centra en LAM-001, que estamos estudiando en tres afecciones pulmonares. La primera es la HP en el contexto de la enfermedad pulmonar intersticial, que se estima afecta a unos 200,000 pacientes entre EE. UU. y Europa. A partir de los prometedores datos de fase IIa que el Dr. Paul Yu presentó en ATS este año, avanzamos a un estudio de fase IIb en HP-EP, con datos previstos para el primer trimestre de 2028. La segunda indicación es el síndrome de bronquiolitis obliterante posterior a un trasplante de pulmón, que se estima afectará a unos 30,000 pacientes entre EE. UU. y Europa para principios de la década de 2030. Esta es una complicación muy grave posterior a un trasplante de pulmón. Lamentablemente, es la principal causa de muerte en la mayoría de los pacientes.

Actualmente participamos en un estudio patrocinado por investigadores que dirige el Dr. Steve Hays en UCSF, cuyos datos se esperan para el primer trimestre de 2027. Por último, también estamos estudiando el fármaco en una tercera indicación: hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis, que se estima afecta a unos 60,000 pacientes entre EE. UU. y Europa. Otra enfermedad muy grave, que complica alrededor del 15% de los casos de sarcoidosis pulmonar subyacente; comenzaremos un estudio de fase II hacia finales de este año, con resultados previstos aproximadamente dos años después. Siguiente diapositiva. La premisa central de este fármaco era encontrar una forma segura y bien tolerada de administrar rapamicina a los pulmones de los pacientes en contextos de enfermedad en los que se sabía que la vía mTOR estaba realmente implicada.

Lo que creamos aquí es un producto que administra una vigésima parte de la dosis oral estándar: se administran 100 micrograms al día mediante este DPI, directamente a los tejidos pulmonares. Eso equivale a una vigésima parte de la dosis oral habitual. Por eso, en los seres humanos observamos un nivel sistémico inferior a 1 nanogram per mL, menos de una quinta a una quinceava parte del nivel sistémico observado con la administración oral. Hasta ahora, eso se ha traducido en un perfil muy favorable en los pacientes y, lo que es importante, al menos en nuestros estudios iniciales, también en eficacia. Siguiente diapositiva, por favor. Siguiente diapositiva. Ah, disculpen. La diapositiva anterior solo destacaba los próximos plazos para los conjuntos de datos. Como mencioné, tendremos esos datos de HP-EP en T1 de 2028.

Presentaremos estos datos de BOS en el primer trimestre de 2027 y los datos de SAPH hacia finales de 2028. Ahora tengo el placer de presentar a nuestros tres KOL, quienes expondrán hoy. Para la conversación sobre HP-EP, nos acompañan el Dr. Aaron Waxman y el Dr. Paul Yu. El Dr. Waxman es director del Programa de Enfermedad Vascular Pulmonar del Brigham and Women's Hospital y profesor de Medicina en Harvard Medical School. Cabe destacar que ha sido investigador principal de numerosos estudios clínicos de HP, incluidos el estudio de fase II SPECTRA de sotatercept y el estudio de fase III INCREASE de TYVASO, que condujo al primer agente aprobado para tratar a pacientes con HP-EP. Tiene un M.D. de Yale University y un Ph.D. en anatomía y neurociencia de Albany Medical College.

Completó su residencia en medicina interna en Yale y su beca de especialización en medicina pulmonar y cuidados intensivos en Yale. Cuenta con certificación en enfermedad pulmonar, medicina de cuidados intensivos y medicina interna. El Dr. Waxman fue el investigador principal de nuestro estudio de fase IIa de LAM, cuyos resultados se presentaron recientemente en ATS, y es el investigador principal de nuestro estudio de fase IIb en curso en HP-EP. En cuanto al Dr. Paul Yu, es director del Centro de Investigación Cardiovascular del Massachusetts General Hospital y profesor asociado de Medicina en Harvard Medical School. Tiene un M.D. de Duke University y un Ph.D. en inmunología de Duke. Completó su residencia en medicina interna en UCSF, una beca clínica y de investigación en enfermedad cardiovascular en MGH y una beca posdoctoral en biología cardiovascular con el Dr. Kenneth Bloch en MGH. Cuenta con certificación en medicina cardiovascular.

El Dr. Yu ha tenido un impacto significativo en la hipertensión pulmonar mediante su trabajo traslacional, incluidos sus estudios sobre la señalización de BMP y TGF-beta y la homeostasis, reparación y enfermedad cardiovasculares. Entre sus numerosas contribuciones al campo, su trabajo ayudó a dilucidar la actividad de remodelación vascular de sotatercept, el primer agente aprobado para la HAP con un mecanismo de acción modificador de la enfermedad. En tercer lugar, presentamos al Dr. Steve Hays, quien dirigirá nuestra conversación sobre BOS. El Dr. Hays es director médico del Programa de Enfermedad Pulmonar Avanzada y Trasplante de Pulmón de UCSF y profesor de Medicina en UCSF. Tiene un M.D. de University of Kansas y completó allí su residencia en medicina interna. Completó su beca de especialización en medicina pulmonar y cuidados intensivos en UCSF y en trasplante de pulmón en Stanford University. El Dr. Hays cuenta con certificación en medicina de cuidados intensivos y enfermedad pulmonar.

Su enfoque clínico es el tratamiento de enfermedades pulmonares avanzadas, y su investigación incluye inmunología del trasplante de pulmón y remodelación de las vías respiratorias, disfunción crónica del aloinjerto pulmonar, enfermedades infecciosas y salud digital en trasplantes. El Dr. Hays es el investigador principal del estudio de fase II patrocinado por investigadores y en curso de LAM-001 en pacientes con BOS. Antes de comenzar, solo quiero señalar que dividiremos la presentación de hoy en dos sesiones. La primera será sobre HP-EP y la segunda cubrirá BOS; al final de cada sesión abriremos un espacio de preguntas y respuestas de 10 a 15 minutos, y las preguntas se atenderán en el orden en que se reciban. Dicho esto, cedo la palabra al Dr. Waxman y al Dr. Yu para que hablen sobre la hipertensión pulmonar.

De acuerdo. Gracias, Brigette, y hola a todos. Pasemos a la siguiente diapositiva. Siempre me gusta comenzar con una descripción general del problema y señalar que probablemente ya no haga falta decirlo: encontramos cada vez más HP del Grupo 3 a medida que se reconoce esta enfermedad y ahora contamos con un tratamiento. Me gusta mostrar las imágenes histopatológicas a la derecha de esta diapositiva para ilustrar que durante mucho tiempo ignoramos, en cierto modo, la HP en el contexto de la enfermedad del Grupo 3, especialmente la EPI del Grupo 3; todas estas imágenes, salvo una, corresponden a pacientes del Grupo 3.

Si tuviera que cuestionar esa práctica, el punto es que la remodelación vascular es muy importante en la enfermedad pulmonar avanzada y no debimos haberla ignorado durante tantos años. Siguiente diapositiva, por favor. Este es solo un resumen de la prevalencia y la epidemiología de la enfermedad. En realidad, creo que subestimamos cuánto hay. Creo que parte del problema es que, como hasta hace poco no teníamos tratamientos, no se les hacía cateterismo cardíaco derecho a las personas, no recibían un diagnóstico y prácticamente se las ignoraba. Pero creo que no cabe duda de que, cuando hay hipertensión pulmonar en el contexto de la enfermedad pulmonar intersticial, observamos un deterioro significativo de la función pulmonar. Pasemos a la siguiente diapositiva.

Esto vuelve a exponer parte de la prevalencia de la enfermedad y muestra qué ocurre con la mortalidad cuando se suma la hipertensión pulmonar a la enfermedad pulmonar intersticial. En general, la mortalidad aumenta aproximadamente tres veces cuando los pacientes desarrollan hipertensión pulmonar. Siempre se ha tratado como un tema separado en las clínicas de EPI, pero cada vez más, a medida que se reconoce que la hipertensión pulmonar es un componente importante, se superpone con la clínica vascular pulmonar. A pesar de ello, creo que todavía hay retrasos muy significativos en el diagnóstico y, a medida que más tratamientos lleguen a los ensayos clínicos, creo que mejoraremos en detectar la enfermedad en etapas más tempranas. Puede pasar a la siguiente diapositiva. Este es simplemente el algoritmo para diagnosticar HP-EP, porque ahora estamos combinando dos enfermedades graves en un mismo paciente.

Creo que lo que empezamos a buscar y lo que transmitimos a la audiencia de neumólogos, cardiólogos y reumatólogos es que, cuando los pacientes empiezan a tener cada vez más dificultad para respirar, desproporcionada respecto de cualquier cambio en su función pulmonar o quizá en su tomografía computarizada, es hora de empezar a pensar en hipertensión pulmonar. Hay algunos hallazgos sutiles en otras pruebas, como el electrocardiograma. El ecocardiograma sigue siendo una prueba de detección importante, pero se vuelve mucho menos confiable cuando los pacientes tienen enfermedad pulmonar avanzada, así que empezamos a buscar otras pistas en las pruebas de función pulmonar. Si la DLCO, la capacidad de difusión —que, para quienes no estén familiarizados, mide la superficie pulmonar que participa en el intercambio gaseoso— empieza a disminuir de manera desproporcionada respecto de la capacidad vital forzada, es momento de pensar en hipertensión pulmonar.

Sin duda, si la tolerancia al ejercicio del paciente está disminuyendo, pero la función pulmonar no, empezamos a considerarlo. El ecocardiograma sigue siendo una herramienta de detección importante, pero es clave tener un umbral bajo para indicar un cateterismo cardíaco derecho, y creo que eso está empezando a cambiar a medida que hay tratamientos disponibles. Este es el algoritmo general. Puede avanzar a la siguiente diapositiva. Esto solo repasa los antecedentes, y creo que plantea un par de preguntas importantes. Creo que sabemos que los antagonistas del receptor de endotelina ahora tienen una advertencia de recuadro negro, lo cual me parece lamentable porque probablemente se deba más al diseño de los ensayos clínicos que a algún efecto nocivo del fármaco en sí. Pero, hasta la fecha, los ensayos no han mostrado un beneficio constante y sí plantean la posibilidad de daño.

Los datos actuales no respaldan su uso en la HP asociada a EPI. En cuanto a los inhibidores de PDE5, sildenafil y tadalafil, algunos estudios han mostrado mejoras hemodinámicas. Algunos han mostrado cierta mejora en la calidad de vida o conservación de la capacidad de ejercicio. Pero hasta la fecha, los beneficios funcionales han sido inconsistentes. Siempre existe la preocupación de que estos fármacos puedan empeorar el intercambio gaseoso en los pacientes, especialmente en aquellos con EPOC, pero también con EPI. Las prostaciclinas se han estudiado de manera algo limitada. Pueden mejorar algunos parámetros hemodinámicos pulmonares y la función cardíaca derecha, pero también se ha observado que empeoran la correspondencia entre ventilación y perfusión y la hipoxemia. Las prostaciclinas inhaladas tratan de forma preferente las regiones pulmonares bien ventiladas. Aunque el iloprost, que ya casi no se usa en EE. UU., ha mostrado efectos mixtos sobre la tolerancia al ejercicio y la oxigenación, y el ensayo PERFECT, reciente y realizado en HP-EPOC, también planteó algunas preocupaciones sobre el fármaco.