Study update de Moderna, Inc. Common Stock

Buenas tardes y gracias por acompañarnos hoy. Este es un día muy emocionante para nuestros pacientes con cáncer. Es un día emocionante para los inmunólogos especializados en cáncer y también para Moderna. Esta es nuestra declaración sobre proyecciones a futuro. Hoy comenzaré con algunos breves comentarios contextuales sobre intismeran. Luego invitaré a la Dra. Georgina Long, investigadora principal de INTerpath-001, quien hoy hizo una presentación fantástica, a que repase esa presentación. Concluiré con algunos comentarios y luego tendremos la gran fortuna de contar con dos expertos de talla mundial en melanoma: el profesor Ascierto, autor principal de INTerpath-001, y el profesor Ribas, experto en melanoma y líder mundial en inmunoterapia contra el cáncer. La vigilancia inmunitaria controla las células cancerosas emergentes al detectar los neoantígenos que se forman en las células cancerosas.

Estos neoantígenos drenan hacia los ganglios linfáticos regionales o son transportados hasta ellos. Son procesados por las células presentadoras de antígenos y luego llevados a su superficie, donde se presentan a las células T. Las células T que reconocen estos neoantígenos se activan. Circulan por todo el organismo en busca del cáncer y lo eliminan. Sin embargo, como sabemos, el cáncer puede evadir la vigilancia inmunitaria cuando carece de suficientes neoantígenos, cuando estos no se liberan o no se transportan al ganglio linfático, cuando las células presentadoras de antígenos no los procesan o no los presentan en su superficie, cuando la célula T no se activa lo suficiente o cuando las células T se agotan. Los inhibidores de puntos de control actúan sobre las células T. Los tratamientos anti-PD-1 y anti-PD-L1 revierten el agotamiento de las células T, y el anti-CTLA-4 reduce el umbral para la activación de las células T. Sin embargo, solo actúan sobre las células T y están limitados por los neoantígenos disponibles en ese ganglio linfático.

Como mostraron hoy los datos de fase III, intismeran tiene un mecanismo completamente diferente. Optimiza la presentación de neoantígenos. ¿Cómo lo hace? Primero, extraemos el tumor del paciente y usamos un algoritmo para seleccionar los neoantígenos más prometedores. Empaquetamos esos neoantígenos en una nanopartícula lipídica de ARNm y la inyectamos en el músculo del paciente. Sabemos, por estudios en primates no humanos y en roedores, que cuando se inyecta una nanopartícula lipídica de ARNm en el músculo, esta drena hacia el ganglio linfático regional y es captada por las células presentadoras de antígenos y las células dendríticas. El ARN se traduce en proteína y, en el caso de nuestro neoantígeno intismeran, esa proteína puede presentarse en la superficie. Así que hay tres puntos importantes que deben tener en cuenta para entender por qué creemos que intismeran es tan potente.

Primero, una alta expresión de neoantígenos en las células donde se necesitan: las células presentadoras de antígenos y las células dendríticas. Segundo, esto ocurre en un entorno óptimo. Está muy lejos del microambiente inmunosupresor del tumor. Tercero, como se activan las células T CD4 y CD8, se activan las células dendríticas y se liberan citocinas, existe un entorno ideal para generar células T CD4 y CD8 polifuncionales. Y tenemos datos traslacionales que respaldan algunos de estos puntos. Permítanme llevarlos a ASCO 2026, hace apenas unos meses, cuando presentamos los datos de fase II. Primero, quisiera llamar su atención sobre los datos iniciales de fase II que se presentaron hace unos años. Recuerden la razón de riesgos en el análisis primario, que tuvo el mismo seguimiento que INTerpath-001 hoy. La razón de riesgos fue de 0.561 en el análisis primario.

Con un seguimiento más prolongado, como mostramos hace unos meses, la razón de riesgos mejoró a 0.51. Ahora, ¿por qué mejoró la razón de riesgos? Esto se puede observar al analizar los arcos de la curva de Kaplan-Meier. Durante los primeros 6 meses, en el lado izquierdo, las curvas de Kaplan-Meier se superponen. Como escucharon hoy al Dr. Long, esto se debe en parte a las semanas que se necesitan para producir intismeran y luego a las semanas o al mes que tarda en activarse el sistema inmunitario. Al mes 6, las curvas se separan y sabemos que finalmente permanecerán separadas. Sin embargo, en el análisis primario, esos primeros 6 meses representan aproximadamente una cuarta parte de toda la curva de Kaplan-Meier. Esa razón de riesgos de 1 durante los primeros 6 meses representa una cuarta parte de la curva.

En el seguimiento más prolongado de 5 años, esa razón de riesgos de 1 durante 6 meses sigue presente, pero ahora tenemos un seguimiento de hasta 60 meses y, por lo tanto, esos 6 meses iniciales representan solo una fracción de la curva completa. Por eso preespecificamos realizar un análisis por segmentos a los 6 meses, y escucharán a la Dra. Long hablar de ello durante su presentación. Pero creo que es muy importante recordar que la razón de riesgos primaria fue prácticamente idéntica a la que escucharán hoy: 0.561 en este análisis. Y creemos que, por esta razón, los datos de fase III seguirán mejorando. Como mencioné, intismeran activa las células T, y deberíamos esperar ver nuevos clones de células T en la sangre periférica. Esta es una figura. El eje Y muestra la suma de los nuevos clones de células T que detectamos en la sangre, y el eje X muestra 4 momentos distintos.

La línea basal, después del período inicial de pembrolizumab y justo antes de intismeran, en el ciclo 5, es decir, a mitad del régimen de intismeran, y luego durante el seguimiento. Este es el estudio de fase II de intismeran más pembrolizumab frente a pembrolizumab. En la primera parte, observen que los 2 grupos se superponen porque ambos grupos de pacientes reciben pembrolizumab, exactamente lo que cabría esperar. Sin embargo, una vez que se administra intismeran, la curva de la combinación sigue subiendo. Se generan más nuevos clones de células T que en el grupo de control. Esto nos lleva a la pregunta que planteamos: ¿se asociarían niveles más altos de nuevos clones de células T con un beneficio clínico? En teoría, esto debería ser más evidente en el grupo de combinación. Eso es exactamente lo que observamos. Entonces, el eje Y sigue mostrando el número de clones únicos y el eje X es el mismo.

En el lado izquierdo está el grupo de combinación y, en el lado derecho, el grupo de pembrolizumab. Ahora dividimos a los pacientes en 2 grupos. Los que, entre comillas, «tuvieron beneficio», es decir, nunca presentaron una recurrencia, y los que, por así decirlo, no tuvieron beneficio, es decir, presentaron una recurrencia. Hicimos esto para ambos grupos. Observarán que, en el grupo de combinación, los pacientes que no tuvieron una recurrencia, que son los de la parte superior, siguieron aumentando sus nuevos clones de células T durante el tratamiento, mientras que los que tuvieron una recurrencia llegaron a una meseta. En el grupo de pembrolizumab, hay un aumento inicial y luego se llega a una meseta. Esto demuestra que existe una asociación mecanística entre el número de nuevos clones de células T y el beneficio clínico. Ahora bien, estos son nuevos clones de células T y no sabemos si están relacionados con el producto farmacológico intismeran.

Es un poco más complejo emparejar las células T con los neoantígenos, pero pudimos hacerlo en 7 pacientes. Esto requiere mucha más sangre de la que normalmente se extrae durante los análisis de sangre de rutina. Obtuvimos el consentimiento de 7 pacientes y emparejamos sus células T con los 34 neoantígenos que recibieron en su casete. Lo que encontramos es que, en promedio, uno de cada tres neoantígenos del casete de 34 es inmunogénico. Es decir, induce una célula T nueva en la sangre que reacciona específicamente a ese péptido neoantigénico. La cantidad varía de aproximadamente uno a 18. Curiosamente, incluye tanto células T CD4 como CD8. Luego buscamos caracterizar más a fondo el fenotipo de estas células T.

Este es un ejemplo: una célula T CD8 que reconoce el neoantígeno 14 del paciente tres, y una célula T CD4 que reconoce el neoantígeno 27. Al determinar su fenotipo mediante citometría de flujo, vemos que ambos clones de células T son polifuncionales, producen distintos tipos de citocinas y también tienen marcadores de un fenotipo citotóxico, lo que significa que están listos para salir y matar la célula cancerosa. Como pudimos clonar esas células T que reconocen esos neoantígenos, obtuvimos las secuencias de sus TCR y pudimos volver a analizar la sangre entera y seguir la frecuencia o prevalencia de esas células T durante el tratamiento. En la parte inferior se muestra el mismo período: selección, fase inicial con pembrolizumab, la mitad del régimen intratumoral y, luego, el final.

En estos tres ejemplos verán que todos los clones de células T aparecen solo después del tratamiento intratumoral, no durante el tratamiento con pembrolizumab, y la mayoría permanece elevada durante todo el tratamiento. Como comentario aparte para quienes son inmunólogos, una característica interesante y conocida es que suele haber varios clones de células T capaces de reconocer el mismo péptido neoantigénico. En este momento, quisiera invitar a la Dra. Georgina Long a subir al escenario para presentar INTerpath-001; luego volveré para hacer algunos comentarios finales. Por favor, suba por aquí para que no se caiga. Bien. Gracias. Y presiona este botón para avanzar. Qué extraño.