ESMO 2026 de NovaBridge Biosciences

Hace un año, nos alentaba la actividad inicial que observábamos con givastomig. Hoy, con un seguimiento considerablemente más prolongado, entendemos mucho mejor la durabilidad, la seguridad y el perfil clínico general del programa. La conversación de hoy abarca mucho más que una actualización del corte de datos. Se trata de cómo un conjunto de datos mucho más maduro ha cambiado nuestra comprensión del programa y ha aumentado nuestra confianza en su desarrollo futuro. Con el seguimiento adicional, ya se han cumplido en gran medida los objetivos clave del estudio de fase I-B. Hemos caracterizado la durabilidad y la consistencia del beneficio clínico, seleccionado la dosis de 8 miligramos por kilogramo para el desarrollo para registro y utilizado los datos generados en este estudio para definir nuestra estrategia de fase III.

Resulta particularmente alentador que nuestra confianza en el perfil clínico de givastomig haya aumentado a medida que el conjunto de datos ha madurado. Seguimos observando evidencia de un beneficio clínico duradero, con respuestas que pueden persistir y, en algunos pacientes, profundizarse con el tiempo. Los datos también siguen demostrando actividad clínica en todos los niveles de expresión de CLDN18.2, incluidos los tumores con baja expresión, lo que respalda el amplio potencial del programa. En resumen, este conjunto de datos maduro nos ha permitido caracterizar mejor la durabilidad, establecer la dosis para registro y respaldar un protocolo de estudio global para registro que ha sido aprobado por la FDA. Dicho esto, quisiera presentar a nuestro director médico, el Dr. Phillip Dennis, quien revisará los resultados clínicos actualizados, analizará los hallazgos clave del conjunto de datos maduro y explicará cómo estos datos sustentan la selección de la dosis de 8 miligramos por kilogramo para registro y respaldan nuestra estrategia planificada de desarrollo para registro.

Después de la presentación de Phil, se le unirá el Dr. Sam Klempner, profesor asociado de Medicina en el Massachusetts General Hospital e investigador principal de nuestro estudio de fase I-B, quien ofrecerá una perspectiva clínica independiente sobre la durabilidad de los hallazgos, su relevancia para los pacientes con cáncer gástrico y las posibles implicaciones para el panorama terapéutico. Phil, adelante. Gracias, Shristi.

Antes de entrar en los datos, conviene dar un paso atrás y considerar qué debe ofrecer un tratamiento exitoso para el cáncer gástrico de primera línea. La eficacia es fundamental, pero también lo son la aplicabilidad a una amplia población de pacientes, un perfil de seguridad manejable y la posibilidad de integrarlo en la práctica clínica habitual. Muchos enfoques dirigidos a CLDN18.2 implican concesiones entre estas dimensiones, y esta diapositiva ayuda a contextualizar el panorama. Con ese contexto, pasemos a givastomig. Con el seguimiento adicional que presentamos hoy, ahora podemos evaluar el perfil de givastomig con mayor madurez, incluida la profundidad y durabilidad de la respuesta, la seguridad y la actividad en los distintos niveles de expresión de CLDN18.2. Analicemos lo que nos dice el conjunto de datos actualizado. Siguiente diapositiva, por favor. Cuando iniciamos este estudio de fase I-B, creíamos que un tratamiento exitoso de primera línea tendría que demostrar cuatro aspectos. Primero, aplicabilidad a una amplia población de pacientes. Segundo, beneficio clínico duradero. Tercero, un perfil de seguridad manejable.

Y cuarto, viabilidad para el uso clínico habitual. En etapas anteriores del desarrollo, muchas de estas preguntas seguían sin respuesta porque el conjunto de datos aún era relativamente inmaduro. Lo que hace diferente la actualización de hoy es la cantidad de seguimiento con la que contamos ahora. Con una mediana de seguimiento de casi 18 meses en la cohorte seleccionada de 8 miligramos por kilogramo, ahora podemos ir más allá de simplemente preguntarnos si el fármaco es activo. Ahora podemos empezar a evaluar si las respuestas son duraderas, si la seguridad sigue siendo manejable durante un tratamiento prolongado, si la actividad se extiende a los distintos niveles de expresión de CLDN18.2 y si el perfil general de beneficio-riesgo respalda un uso amplio en primera línea. A medida que presente los datos, volveré a cada uno de estos cuatro atributos, ya que ofrecen un marco útil para comprender cómo ha evolucionado el programa a medida que ha madurado el conjunto de datos.

Pero primero, vale la pena repasar brevemente el mecanismo y por qué creemos que este enfoque tenía el potencial de abordar esos cuatro atributos. Siguiente diapositiva, por favor. givastomig combina la acción dirigida a 18.2 con la activación condicional de células T mediante 4-1BB. Este diseño busca amplificar la inmunidad antitumoral dentro del microambiente tumoral y, al mismo tiempo, mantener un perfil de seguridad adecuado para el uso en primera línea. La pregunta clave siempre ha sido si ese diseño se traduce en un beneficio clínico duradero y una seguridad manejable. El conjunto de datos actualizado de la Fase I-B ofrece cada vez más confianza en que sí. Por supuesto, el mecanismo por sí solo no determina el impacto clínico. En última instancia, esto debía evaluarse en el estudio de Fase I-B, diseñado para responder varias preguntas clave del desarrollo. Siguiente diapositiva, por favor. El estudio de Fase I-B se diseñó no solo para establecer la seguridad y caracterizar la actividad, sino también para responder, en última instancia, tres preguntas que serían fundamentales para el desarrollo con fines de registro. Primero, ¿qué dosis debería avanzar al desarrollo con fines de registro?

Segundo, ¿se observa actividad en una población amplia con CLDN18.2 positivo? Tercero, ¿el beneficio clínico sigue siendo duradero con un seguimiento más prolongado? Es importante destacar que el estudio incluyó pacientes de todo el espectro de CLDN18.2 positivo, en lugar de centrarse exclusivamente en la cohorte con alta expresión. El conjunto de datos actualizado aporta información importante sobre la selección de dosis, la durabilidad, la seguridad y la población de pacientes, que ayudó a orientar la planificación del desarrollo con fines de registro. Con ese marco en mente, pasemos a lo que hemos observado clínicamente, comenzando por la amplitud de la actividad en la población con CLDN18.2 positivo. Siguiente diapositiva, por favor. Uno de los hallazgos más importantes de este conjunto de datos es la consistencia de la actividad en los distintos niveles de expresión de CLDN18.2. Se observó una actividad sólida en pacientes con expresión de CLDN18.2 en más del 75% de las células, que es donde se concentra principalmente la terapia dirigida a 18.2 aprobada actualmente. Es importante destacar que la actividad se mantuvo en los tumores con menor expresión.

Con la dosis de 8 mg por kilogramo, que hemos seleccionado para el desarrollo con fines de registro, las tasas de respuesta objetiva fueron de 82% en la población con alta expresión de claudina y de 75% en pacientes con expresión de CLDN18.2 de entre 1% y 74%. El control de la enfermedad se acercó a 100%, y casi todos los pacientes evaluables para eficacia experimentaron algún grado de reducción tumoral. También se observó actividad en los subgrupos de PD-L1. Es importante destacar que estos hallazgos se han mantenido a medida que ha madurado el conjunto de datos, con una mediana de seguimiento de casi 18 meses con la dosis de 8 mg por kilogramo. Aunque estos son datos de una fase temprana, la consistencia de la actividad en los distintos niveles de expresión nos da cada vez más confianza en que la oportunidad podría extenderse más allá del segmento de tratamiento actualmente definido por la alta expresión. Más allá de las tasas de respuesta por sí solas, también quisimos entender la consistencia y la magnitud de estas respuestas. Siguiente diapositiva, por favor. La tasa de respuesta es importante, pero también quisimos entender la amplitud y la profundidad de la actividad en la población del estudio.

Lo que observamos fue evidencia de actividad en los distintos niveles de expresión de CLDN18.2, así como en los subgrupos de PD-L1. Más allá de las respuestas en sí, observamos una profundidad de respuesta considerable con la dosis seleccionada de 8 mg por kilogramo, con una reducción tumoral mediana de 62%. Lo más destacable es que 68 de 69 pacientes evaluables para eficacia experimentaron algún grado de reducción tumoral. Ese nivel de consistencia sugiere que la actividad que observamos se distribuye ampliamente en la población, en lugar de estar impulsada por pequeños subgrupos de pacientes. A nuestro juicio, estos hallazgos refuerzan la señal general de la tasa de respuesta y aportan un contexto importante para lo que sigue. La pregunta clave entonces es si esas respuestas se traducen en un beneficio clínico duradero a lo largo del tiempo.

Con una mediana de seguimiento de casi 18 meses en la cohorte tratada con la dosis seleccionada para fase III, ahora estamos en condiciones de empezar a responder esa pregunta. La pregunta clave entonces es si esas respuestas se traducen en un beneficio clínico duradero a lo largo del tiempo. Siguiente diapositiva, por favor. Si tuviera que señalar la conclusión más importante de esta actualización, sería la durabilidad. En las primeras etapas del desarrollo, sabíamos que givastomig estaba generando respuestas. La pregunta clave era si esas respuestas se traducirían en un beneficio clínico duradero a lo largo del tiempo. Con una mediana de seguimiento de casi 18 meses con la dosis seleccionada de 8 mg por kilogramo, ahora tenemos mucha más visibilidad sobre esa cuestión. Lo que estamos observando no es simplemente una historia de tasas de respuesta. La mediana de la duración de la respuesta es ahora de 15.2 meses. La mediana de la supervivencia libre de progresión alcanzó los 16.9 meses. 14 pacientes seguían en tratamiento en la fecha de corte de los datos.

Es importante destacar que las respuestas suelen seguir profundizándose después de una respuesta inicial, y el conjunto de datos de hoy luce mejor que hace un año. Eso es exactamente lo que se espera de una terapia destinada a ofrecer tratamiento prolongado y beneficio en primera línea. Lo que nos da confianza no es simplemente haber observado respuestas, sino que estas se tradujeron en un control duradero de la enfermedad a medida que maduró el conjunto de datos. También vale la pena señalar que, pese a una mediana de seguimiento de casi 18 meses, solo se habían producido 13 eventos de progresión, mientras que 18 pacientes seguían censurados y 14 continuaban recibiendo tratamiento al momento del análisis. En el cáncer gastroesofágico metastásico en primera línea, generar respuestas es importante, pero mantenerlas a lo largo del tiempo es lo que más importa, en última instancia, para los pacientes y los médicos. Para nosotros, ese es uno de los aspectos más alentadores de este conjunto de datos. La señal se fortaleció, en lugar de debilitarse, a medida que maduró el seguimiento.

Ese seguimiento adicional aumentó significativamente nuestra confianza en la durabilidad del beneficio, respaldó la selección de la dosis de 8 miligramos por kilogramo para el desarrollo con fines de registro y ayudó a establecer las bases del protocolo del estudio global de registro acordado con la FDA. Pero la durabilidad solo es significativa si los pacientes pueden permanecer en tratamiento el tiempo suficiente para obtener ese beneficio. Eso nos lleva al perfil de seguridad, que abordaré en la diapositiva número 8. Un seguimiento más prolongado también implica una exposición sustancialmente mayor al fármaco. Nos complació observar que, a medida que aumentó la exposición, no surgieron nuevas señales de seguridad y obtuvimos una comprensión mucho más clara del perfil de seguridad. No se observaron eventos adversos relacionados con givastomig de grado 4 ni de grado 5, y las tasas de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario en general parecieron comparables a lo que cabría esperar con inmunoterapia más quimioterapia como tratamiento de base para el cáncer gástrico metastásico en primera línea.