Resultado del estudio de AgomAb Therapeutics NV American Depositary Shares

Adelante, Tim. Muchas gracias, Sarah, y gracias a todos por acompañarnos en la transmisión web de hoy para analizar los resultados de la extensión abierta del estudio de fase IIa STENOVA en pacientes con enfermedad de Crohn fibrosante.

Permítanme presentar a nuestros ponentes de hoy. Nos complace mucho contar con la participación del Dr. Rieder, de Cleveland Clinic, quien también preside el STAR Consortium. Por parte de la compañía, me acompañan el director médico, Philippe Wiesel, y el director financiero, Pierre Kemula. Soy Tim Knotnerus y les agradezco mucho que nos acompañen hoy. Hoy queremos dedicar un poco de tiempo a los antecedentes para explicar la enfermedad de Crohn fibrosante. Poco después, nos adentraremos directamente en la parte B de STENOVA, que es el estudio de extensión abierta de fase IIa. Después, dedicaremos suficiente tiempo a los próximos pasos y a una posible sesión de preguntas y respuestas.

En Agomab nos enfocamos en indicaciones fibroinflamatorias, y nuestro pipeline clínico consta de dos activos. El compuesto principal, ontunisertib, es un inhibidor de ALK5 de acción restringida al intestino que está en desarrollo para pacientes con enfermedad de Crohn fibrosante. Anteriormente, informamos resultados positivos de la parte A del estudio STENOVA, con un perfil de seguridad favorable y señales interesantes en la endoscopia y los parámetros radiológicos. Hoy nos entusiasma muchísimo hablar de la parte de extensión abierta. El segundo activo en desarrollo es un inhibidor de ALK5 de acción restringida al pulmón, que se dirige a la misma vía, la del factor de crecimiento transformante, pero es un compuesto distinto del activo principal. El segundo activo es una molécula pequeña inhalada, diseñada para penetrar en las zonas profundas del pulmón. Recientemente, informamos datos positivos de fase Ib en una cohorte pequeña de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Sin embargo, hoy nos enfocaremos en el compuesto principal, ontunisertib.

La enfermedad de Crohn es una indicación fibroinflamatoria cuya progresión está impulsada tanto por la inflamación como por la fibrosis. Si bien las terapias actualmente aprobadas controlan razonablemente bien el componente inflamatorio, el estándar de atención actual simplemente no está diseñado para abordar el componente fibrótico de la enfermedad. Como resultado, con el tiempo los pacientes con Crohn desarrollan estenosis fibróticas y la enfermedad progresa hasta requerir cirugía. Por eso nos dirigimos a la vía del TGF-beta mediante un inhibidor de ALK5 para desarrollar un fármaco antifibrótico directo. Nuestro objetivo es ofrecer a los pacientes una primera opción de tratamiento farmacológico para la enfermedad de Crohn fibrosante. Veamos más de cerca la enfermedad de Crohn fibrosante. La fibrosis provoca la expansión de la matriz extracelular, el engrosamiento de la pared intestinal, la formación de estenosis y el estrechamiento de los intestinos, especialmente en el íleon terminal. Como consecuencia del estrechamiento u obstrucción, los pacientes presentan síntomas, especialmente dolor después de comer. Recurren a muchas estrategias para sobrellevarlo.

Por ejemplo, cambian su dieta, dividen sus comidas o hacen puré o licúan sus alimentos. Pero con el tiempo los síntomas empeoran y la mayoría de los pacientes progresa hasta requerir cirugía, a pesar de recibir un tratamiento antiinflamatorio de base. Por lo tanto, la enfermedad de Crohn fibroestenótica se considera la mayor necesidad médica no cubierta en las enfermedades inflamatorias intestinales. Estos pacientes difíciles de tratar no conforman un subgrupo pequeño. De hecho, el 46% de todos los pacientes con Crohn tiene enfermedad de Crohn fibroestenótica. Este grupo también impulsa los costos de atención médica relacionados con la EII, con muchas más intervenciones y visitas hospitalarias que los pacientes sin estenosis. Lo que realmente quieren estos pacientes se indica en la columna del medio. Quieren llevar una vida normal sin síntomas graves, especialmente dolor. Quieren comer con normalidad y tener una mejor calidad de vida. Pero, sobre todo, quieren evitar que la enfermedad siga progresando, especialmente hasta requerir cirugía.

Para lograrlo, necesitamos desarrollar un enfoque farmacológico que se dirija directamente a los factores que impulsan la progresión fibrótica de la enfermedad, de preferencia con un compuesto seguro, cómodo de usar y compatible con el estándar de atención actual. Este fue el punto de partida de ontunisertib y también la razón por la que nos entusiasman tanto los datos de la extensión abierta que presentamos hoy. Estamos abriendo camino en un nuevo campo, y hoy damos otro paso sumamente importante en ese recorrido. Dicho esto, quisiera cederle la palabra a mi colega. Philippe, tienes el honor de presentar los datos.

Gracias, Tim, y hola a todos. Me complace presentar los resultados del estudio abierto STENOVA. Como recordatorio, STENOVA fue un estudio de fase IIa diseñado para evaluar la seguridad y la farmacocinética de ontunisertib en pacientes con enfermedad de Crohn y estenosis sintomáticas. Los pacientes debían tener estenosis ileales bien caracterizadas según los criterios CONSTRICT desarrollados por el STAR Consortium. También debían presentar síntomas obstructivos al inicio, definidos como una puntuación mínima de 2 en el dominio de gravedad del cuestionario S-PRO. El estudio STENOVA incluyó la parte A, que fue un estudio doble ciego controlado con placebo, en el que se permitió a los pacientes continuar con su tratamiento de base y luego recibir placebo, una dosis baja una vez al día o una dosis alta dos veces al día.

Los pacientes recibieron el fármaco del estudio durante 12 semanas; después se les invitó a participar en una extensión abierta, durante la cual todos recibieron ontunisertib 200 mg dos veces al día durante 48 semanas adicionales.

La extensión abierta se inició una vez que obtuvimos resultados provisionales positivos en la parte A, momento en el que aproximadamente la mitad de los pacientes había completado el estudio y no cumplía los requisitos para participar en la extensión. De los pacientes que cumplían los requisitos, el 94% aceptó participar en la extensión abierta. Esto da como resultado los 49 pacientes que forman parte de este análisis. El objetivo principal de la extensión abierta fue evaluar el perfil de seguridad ampliado de ontunisertib. Esto no era un objetivo trivial, ya que nos dirigimos a la vía del TGF-beta, que es una vía pleiotrópica importante. Por ello, demostrar un perfil de seguridad favorable durante hasta 60 semanas era un objetivo clave. El objetivo secundario fue evaluar si el perfil de acción restringida al intestino de ontunisertib se mantenía después de un tratamiento prolongado. Además de estos objetivos primario y secundario, planeamos explorar señales de eficacia, enfocándonos en la incidencia de cirugías y dilataciones endoscópicas con balón, la morfología de las estenosis evaluada mediante radiología y los resultados informados por los pacientes.

Aquí quisiera destacar las limitaciones de la extensión abierta, principalmente la falta de un grupo de control con placebo, pero también el tamaño relativamente pequeño de la muestra. Creemos que observamos señales interesantes, pero debemos tomar estos resultados con cautela. Empecemos por la disposición de los pacientes. Como se indica, 49 pacientes ingresaron a la extensión abierta. Un total de 37 pacientes pudieron completar las 48 semanas adicionales de tratamiento, lo que llevó hasta 60 semanas de tratamiento a los pacientes que ya recibían ontunisertib en la parte A. Doce pacientes abandonaron el estudio. Esto representa una tasa de abandono del 25%, que es lo que cabría esperar en un estudio de un año. No hubo un patrón específico en cuanto a la causa o el momento de estas discontinuaciones. Cabe destacar que solo dos de las 12 discontinuaciones ocurrieron en pacientes que ya recibían la dosis alta en la parte A.

No observamos una mayor incidencia de discontinuaciones en los pacientes con la exposición más prolongada a la dosis más alta. Primero, queríamos asegurarnos de que la población que ingresó a la extensión abierta fuera similar a la población general de STENOVA al inicio, para confirmar que no hubiera sesgo de selección. Esto es lo que mostramos aquí según los datos demográficos iniciales y las características de la enfermedad. Como vemos, las dos poblaciones son muy similares. Los pacientes tienen una larga historia de enfermedad de Crohn, con un promedio de 15 a 17 años. Todos los pacientes tenían enfermedad ileal, ya fuera aislada o ileocolónica. Sabemos que los pacientes con enfermedad ileal tienden a ser refractarios al tratamiento. Aproximadamente el 40% de los pacientes había tenido al menos una cirugía previa de resección de estenosis, lo que destaca la gravedad de la enfermedad en estos pacientes y el carácter recurrente de las estenosis intestinales.

También es importante tener presente que se sabe que una cirugía previa de resección de estenosis es el factor predictivo más importante de otra cirugía de resección de estenosis. Es importante destacar que el 75% de los pacientes recibía una dosis estable de biológicos antiinflamatorios. Estos tratamientos de base parecen funcionar bien, ya que la carga inflamatoria luminal era relativamente baja, con un CDAI promedio de alrededor de 150; esto significa que aproximadamente el 50% de los pacientes estaba en remisión clínica y 50 presentaba una actividad de la enfermedad mayormente leve al inicio del estudio. La PCR también era baja, lo que confirma el bajo nivel de carga inflamatoria. Sin embargo, estos pacientes tenían estenosis sintomáticas a pesar de un control relativamente bueno de la inflamación. Esto concuerda con la evidencia que muestra que los tratamientos antiinflamatorios tienen poca o ninguna eficacia sobre las estenosis. Revisemos el perfil de seguridad de ontunisertib, comenzando por los eventos adversos graves.

Durante la extensión abierta se notificaron un total de 5 EAG en 4 pacientes. Entre ellos había un paciente que presentó 2 EAG: apendicitis perforada y obstrucción del intestino delgado, y un cálculo renal. En general, hubo una baja incidencia de EAG, sin patrones ni motivos de preocupación. Además de los EAG, evaluamos el perfil de seguridad más general de ontunisertib durante la extensión abierta, revisando los eventos adversos para determinar si observaríamos alguna señal nueva o cambios en la intensidad, naturaleza o gravedad de los eventos adversos durante hasta 60 semanas de tratamiento. No fue así. No se detectaron señales de seguridad. Al revisar los EA, también evaluamos de manera proactiva señales específicas, entre ellas lesiones cardíacas o efectos inflamatorios, y signos de vasculitis, con base en señales notificadas para inhibidores sistémicos de ALK5 o que podrían estar relacionados con la inhibición del TGF-beta. Tampoco detectamos señales en esos aspectos.