Evento KOL de SNSE

Adelante, Anand. Buenos días a todos y gracias por acompañarnos en nuestro evento inaugural para analistas e inversionistas.

Me llamo Anand Parikh. Soy cofundador y director ejecutivo de Faeth Therapeutics. Siguiente diapositiva. En esta presentación haremos declaraciones prospectivas, así que consulten esta diapositiva para conocer las divulgaciones correspondientes. Faeth se fundó en la intersección de la biología del cáncer y el metabolismo, con el objetivo de permitir ampliamente la inhibición de múltiples nodos de vías cruciales del cáncer. Comenzamos intentando resolver el dilema de PI3K/AKT/mTOR. Es decir, cómo tratar eficazmente con fármacos una vía crucial para la supervivencia tanto del tejido canceroso como del tejido sano. Nuestro trabajo comenzó en el laboratorio de Lou Cantley, descubridor de la vía PAM. La investigación de Lou y del Dr. Marcus Goncalves, a quien escucharán más adelante, allanó el camino para nuestro enfoque de múltiples nodos, al que llamamos PIKTOR.

Mientras la industria redoblaba sus esfuerzos para encontrar nuevas formas de atacar la PI3 quinasa, más recientemente con inhibidores selectivos de mutaciones, nuestra convicción en la inhibición de múltiples nodos nunca flaqueó. Con la reciente aprobación de REVTORPYK de Celcuity, creemos que la inhibición PAM de múltiples nodos es ahora un pilar validado de la atención del cáncer. Nuestro trabajo aquí apenas comienza. En última instancia, nos gustaría poner PIKTOR en manos de casi la mitad de todos los pacientes con cáncer que presentan una alteración de la vía PAM, comenzando por los cánceres de endometrio y mama. Siguiente diapositiva. Este es el programa de esta mañana. Comenzaré con una introducción a la historia y la dirección estratégica de Faeth. Luego, Marcus les dará una descripción general de los fundamentos científicos de la empresa, que incluyen varias publicaciones en Nature.

Después, Oliver, nuestro director científico, hablará sobre los datos preclínicos y traslacionales que, creemos, respaldan la selección de la dosis que elegimos para nuestro ensayo de fase II en cáncer de endometrio, PIK-201. Luego, Debbie, nuestra directora médica, repasará algunos de los datos clínicos que nos han traído hasta este punto, adelantará los datos de PIK-201 y explicará por qué creemos que los resultados de PIK-201 son pertinentes para nuestros esfuerzos en curso en cáncer de mama. Brian, nuestro director financiero, cerrará con la oportunidad de mercado para las indicaciones de cáncer de endometrio y de mama. Después habrá preguntas y respuestas con los analistas. Al final del evento, espero convencerlos de que nuestro enfoque se basa en una sólida ciencia y de que la inhibición de múltiples nodos de la vía PAM es la solución para liberar por fin todo el potencial de la inhibición de PAM. Podemos desactivar PAM por completo. Los inhibidores de un solo nodo no pueden hacerlo, sin importar la dosis. Siguiente diapositiva. Aquí presentamos una descripción general de la cartera de desarrollo.

Actualmente estamos evaluando PIKTOR en dos ensayos clínicos. PIK-201, que se estudia en cáncer de endometrio, se encuentra actualmente en fase II. Esperamos conocer esos resultados a finales de este año. PIK-101 es un ensayo de fase I-B que evalúa PIKTOR en cáncer de mama; sus resultados se conocerán a finales del próximo año. Siguiente diapositiva. Entre nuestros cofundadores científicos figuran algunos de los biólogos del cáncer y endocrinólogos más destacados del mundo, como Lou Cantley, descubridor de la vía PI3K, el Dr. Sid Mukherjee, la Dra. Karen Vousden y el Dr. Scott Lowe. El origen de las moléculas de PIKTOR se remonta directamente a Kevan Shokat, uno de los químicos medicinales más destacados del mundo. Siguiente diapositiva. Probablemente no haga falta presentar a esta audiencia la vía de PI3 quinasa/AKT/mTOR, o PAM. Está alterada en hasta la mitad de todos los tumores sólidos. PAM regula el crecimiento y la división celular. También regula el metabolismo de la glucosa. Esa combinación no es una coincidencia.

El cáncer es una enfermedad de crecimiento. El crecimiento requiere energía. Un tumor que altera PAM obtiene ambas cosas a la vez: la señal para crecer y el combustible para hacerlo. Siguiente diapositiva. Aquí pueden ver con qué frecuencia se producen alteraciones de PAM en el cáncer. En cuanto a prevalencia, el cáncer de endometrio encabeza la lista: más del 80% presenta alteraciones de PAM, y el cáncer de mama ocupa un cercano segundo lugar. Siguiente diapositiva. La prevalencia convirtió a PAM en una prioridad para el desarrollo de fármacos. También la convirtió en una de las vías más difíciles de tratar con fármacos: tiene múltiples circuitos reguladores, y esos circuitos son los que frustran la inhibición de un solo nodo. Se bloquea un nodo y la vía compensa aumentando la regulación de otro, como en un juego de golpear al topo. Por eso es necesario atacar más de un nodo a la vez. Eso es exactamente lo que hace PIKTOR. Siguiente diapositiva. Este ha sido el dilema central para los desarrolladores de fármacos durante décadas.

Los inhibidores de un solo nodo, que ahora incluyen inhibidores de PI3K selectivos para alfa, inhibidores de PI3K selectivos para mutaciones, inhibidores de AKT e inhibidores de mTOR de un solo nodo, no logran desactivar PAM por completo. Aumentar la dosis de los inhibidores de un solo nodo atenuará la vía, pero nunca la apagará por completo. Con esas dosis más altas, las toxicidades en la diana, como la hiperglucemia y la estomatitis, se vuelven rápidamente insostenibles. Nuestro enfoque es diferente. Combinamos inhibidores en tres nodos, cada uno a una dosis farmacológica más baja. Logramos una supresión más profunda de la vía que la que consigue cualquiera de los agentes por sí solo, con exposiciones más tolerables que al llevar al máximo la dosis de cualquiera de ellos. Como verán en la presentación de Oliver, los datos traslacionales que tenemos internamente muestran el apagado completo de la vía PAM con las dosis que se están evaluando en PIK-201. Siguiente diapositiva. Llamamos PIKTOR a nuestro enfoque de múltiples nodos. Combina serabelisib, un inhibidor de PI3K selectivo para alfa, con sapanisertib, un inhibidor de mTORC1 y mTORC2.

Ambos agentes se administran por vía oral con alimentos cada mañana, de lunes a miércoles, y luego se suspenden durante el resto de la semana. Esa dosificación intermitente es parte de la forma en que logramos la supresión sin la toxicidad que acompaña a la exposición continua. Siguiente diapositiva. En cuanto a su alcance, el enfoque de múltiples nodos amplía el panorama tratable en comparación con los enfoques de un solo nodo. Por ejemplo, en el gráfico de abajo verán que los inhibidores de un solo nodo, como los inhibidores de PI3K selectivos para alfa o incluso los inhibidores específicos para mutaciones, solo pueden atacar el área amarilla, una pequeña fracción del total de alteraciones de PAM en tumores sólidos. Podemos atacar las áreas amarilla y verde, y potencialmente más, como ha demostrado REVTORPYK. Como mencioné antes, el cáncer de endometrio tiene la mayor incidencia de alteraciones de PAM de todos los tipos de cáncer.

Sin embargo, aquí pueden ver que solo un pequeño porcentaje de las alteraciones de PAM en el cáncer de endometrio están relacionadas exclusivamente con PIK3; esto significa que un inhibidor de un solo nodo no puede abordar la mayoría de las alteraciones de PAM en el cáncer de endometrio. Siguiente diapositiva. PIKTOR es la culminación de décadas de investigación sobre cómo tratar con fármacos la vía PAM. Los primeros trabajos de Lou y luego de Marcus encontraron que ciertas dietas bajas en carbohidratos podían atenuar el efecto de PI3K sobre el circuito de retroalimentación de la insulina y mejorar la eficacia de los primeros inhibidores de PI3K. La empresa se fundó sobre esta investigación pionera, publicada en Nature en 2018. También nos llevó a buscar nuestro propio inhibidor de PI3K y, en 2021, obtuvimos mediante licencia de Takeda los derechos de serabelisib, originalmente de Petra Pharma. Más adelante descubrimos que combinar serabelisib con un inhibidor de mTOR podía reproducir gran parte de ese trabajo previo basado en la dieta. Así nació la estrategia de múltiples nodos de Faeth.

Posteriormente, en 2023, obtuvimos mediante licencia sapanisertib de Calithera Biosciences, lo que dio lugar al PIKTOR que conocemos hoy. Siguiente diapositiva. Kevan Shokat desarrolló inicialmente tanto sapanisertib como serabelisib en UCSF, y luego los incorporó a una empresa que cofundó, llamada Intellikine. Posteriormente, Takeda adquirió Intellikine. Takeda desarrolló principalmente estos 2 fármacos como monoterapias y, en ocasiones, en combinación con fulvestrant o paclitaxel. Takeda sí realizó posteriormente algunos trabajos de combinación de serabelisib y sapanisertib, en los que evaluó distintas dosis y distintos esquemas de administración. Ese trabajo nos dio una base sólida para desarrollar nuestros programas en curso en cánceres de endometrio y mama, que Oliver y Debbie describirán más adelante. Siguiente diapositiva. Esta tabla resume gran parte de lo que ya he comentado sobre las ventajas de la inhibición de múltiples nodos frente a los inhibidores de un solo nodo que se están desarrollando actualmente.

También nos compara con gedatolisib, que, como mencioné, recibió recientemente aprobación con el nombre comercial REVTORPYK. Siguiente diapositiva. Aunque creemos que la inhibición PAM de múltiples nodos ya ha sido validada, también creemos que podemos mejorarla de varias maneras. En primer lugar, PIKTOR está disponible por vía oral, lo que ofrece la comodidad de una pastilla diaria frente a una infusión semanal. En segundo lugar, hasta ahora nuestro perfil de seguridad parece bastante tolerable en comparación con otras opciones, con especial atención a la hiperglucemia y la estomatitis. En particular, creemos que la estomatitis, que parece ser un evento impulsado más por la Cmax, se debe a la formulación intravenosa de gedatolisib. Hablaremos con más detalle sobre la PK en la siguiente diapositiva, pero la conclusión es que PIKTOR pasa alrededor de 2 a 3x más tiempo por encima de IC90 que gedatolisib en una semana determinada.

Como muchos de ustedes saben, por lo general, en el desarrollo de fármacos contra el cáncer, un mayor tiempo por encima de IC90 suele correlacionarse con fármacos más eficaces. Debbie también destacará más adelante algunos de esos aspectos diferenciadores de seguridad con detalle. Siguiente diapositiva. Aquí describimos nuestra PK con más detalle. La curva azul corresponde a gedatolisib. Espero que les llame la atención que, en comparación con gedatolisib, somos relativamente similares. Creemos que gedatolisib ha demostrado que la dosificación pulsátil de la vía PAM es viable y ofrece un beneficio clínico frente a la inhibición incompleta diaria de PI3K u otros nodos de la vía, como vemos con los inhibidores de PI3 quinasa selectivos para alfa y para mutaciones. Sin embargo, al ser una formulación intravenosa, gedatolisib tiene una Cmax mucho más alta, lo que, creemos, contribuye a una mayor estomatitis. Pero, en general, ambos cruzamos IC50 aproximadamente al mismo tiempo.

Por último, observen que PIKTOR pasa alrededor de 2x a 3x más tiempo por encima de IC90 que gedatolisib en una semana determinada. Esta es mi última diapositiva; comenzaré con nuestra indicación más avanzada, el cáncer de endometrio, y luego pasaré al cáncer de mama y a otras indicaciones. Oliver les explicará por qué creemos que el desarrollo de PK nos ha preparado bien para desarrollar PIKTOR en cáncer de endometrio. Luego, Debbie repasará los datos clínicos anteriores, con la mirada puesta en nuestra primera publicación de resultados, o nuestra primera publicación de resultados como empresa pública, más adelante este año. También explicará por qué PIK-201 debería aportar resultados pertinentes para nuestro desarrollo en curso en cáncer de mama. Pero primero, le cedo la palabra a Marcus, quien explicará más a fondo los fundamentos de la inhibición de múltiples nodos de la vía PAM.