3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference de Sionna Therapeutics

Sí, cuéntanos, y luego habla un poco de algunos de los hitos en los que deberíamos enfocarnos; después pasaremos a las preguntas y respuestas.

Me parece bien. Primero, Yatin, gracias por invitarnos, como siempre. Es un gusto estar aquí contigo y con Guggenheim, y también ver a todos los presentes. Soy Mike Cloonan, el director ejecutivo. Como dijo Yatin, les daré una breve reseña de la empresa y luego podemos pasar a las preguntas y respuestas. Como contexto, probablemente ya saben que Sionna se enfoca en la fibrosis quística. Nos enfocamos en un mecanismo muy distinto y único en NBD1, que creemos que podría generar una eficacia diferenciada y nuevas posibilidades en la fibrosis quística, y potencialmente permitir que los pacientes alcancen una función de CFTR completamente normal. Ese siempre ha sido nuestro enfoque. La trayectoria de NBD1 es muy sólida —disculpen— en cuanto a su potencial, y creemos que, con nuestro portafolio de opciones, podemos ofrecer algo muy singular y significativo para los pacientes en el futuro.

Al mirar atrás, como dijo Yatin, a lo largo de este año, en agosto presentamos los resultados de PreciSION CF, que fueron muy decepcionantes. Esperábamos que el estudio arrojara resultados positivos. Al iniciar el estudio, contábamos con mucha información y con esa convicción en torno a NBD1 y su combinación con Trikafta. Por eso, lanzamos un estudio complementario, pero los datos no fueron positivos. Sin embargo, analizamos esto en profundidad durante un tiempo y elaboramos nuestro análisis post hoc. Creemos que tenemos una sólida justificación y comprensión de lo que ocurrió en PreciSION, lo cual no cambió nuestra creencia ni nuestra convicción en NBD1.

Seguimos teniendo una gran confianza en la diferenciación y la oportunidad que tenemos por delante con NBD1 y, específicamente, de cara al futuro, nos enfocaremos en una combinación de dos fármacos: SION-451, nuestro activo dirigido a NBD1, más SION-2222, nuestro activo dirigido a TMD1. El estudio de prueba de concepto de esta combinación de dos fármacos comenzará en el primer trimestre del próximo año. Aprendimos mucho de PreciSION y estoy seguro de que hoy hablaremos un poco sobre por qué el estudio no arrojó los resultados que esperábamos. También aprovecharemos esos aprendizajes al diseñar este próximo estudio de prueba de concepto de fase II con nuestra combinación dual, que comenzará en el primer trimestre y que, creemos, nos pondrá en una muy buena posición. Como dije, la hipótesis fundamental en torno a NBD1 no ha cambiado.

En términos generales, creemos que lo que ocurrió en PreciSION fue lo siguiente: al iniciar ese estudio, nuestra hipótesis era que, al agregar SION-719, nuestro estabilizador de NBD1, observaríamos una sinergia significativa en combinación con Trikafta. Cuando obtuvimos los resultados, lo que vimos en realidad fue lo que consideramos una interacción antagónica. Al combinar SION-719 con Trikafta, ocurrieron cosas tanto a nivel farmacocinético como biológico que fueron muy distintas de lo que esperábamos al iniciar el estudio. Pero aprendimos de eso, lo evaluamos y, nuevamente, creemos que nuestra combinación dual de cara al futuro será muy distinta, y que la hipótesis sobre NBD1 sigue plenamente vigente. Si logramos hacerlo, si podemos llevar a cabo este próximo estudio y recuperar el rumbo en cuanto a la confianza y la convicción en NBD1, esa siempre fue nuestra vía prioritaria.

Si recuerdas las primeras conversaciones que tuvimos contigo, Yatin, nuestra estrategia preferida siempre fue una combinación dual de dos fármacos: competir directamente con Vertex y sus combinaciones triples, pero con NBD1. Eso era muy singular y diferenciador, y creemos que lo que podemos lograr con dos fármacos puede ser al menos tan bueno, si no mejor, que esas combinaciones de tres fármacos. Ese es nuestro enfoque de cara al futuro. Estoy seguro de que hoy entraremos en más detalles. Nuevamente, estamos decepcionados con los resultados de PreciSION, pero aprendimos mucho y estamos entusiasmados con la próxima etapa de Sionna, que comenzará el próximo trimestre con la combinación de dos fármacos SION-451 y 2222.

Sí, puedo empezar y dejaré que Charlotte también intervenga. Si se fijan en una de las cosas a las que haces referencia, Yatin, uno de los aprendizajes del estudio PreciSION fue que hubo períodos en los que los pacientes recibían solo Trikafta; medimos su farmacocinética y analizamos cómo se veía con Trikafta únicamente. Luego hubo un período en el que recibían Trikafta más SION-719. Lo que observamos en el estudio fue que, cuando los pacientes recibían SION-719 y Trikafta, la exposición a Trikafta en esa combinación de cuatro fármacos era, en promedio, 25%-30% menor que cuando recibían solo Trikafta.

Había una interacción entre estos cuatro fármacos que reducía la exposición a Trikafta. Eso fue muy distinto de lo que esperábamos y nos remite al comentario sobre la falta de sinergia que mencioné antes, en relación con lo que esperábamos. Dejaré que Charlotte explique un poco por qué ocurrió y en qué se diferenció del estudio de interacción farmacológica que hicimos antes de iniciar PreciSION, porque algunas personas están sacando conclusiones apresuradas y preguntándose: ¿se trata de CYP3A4? ¿Qué interacción está ocurriendo? Pero dejaré que Charlotte lo explique.

Sí. Por supuesto, antes de comenzar sabíamos que había una posible interacción farmacocinética evidente, basada en la vía CYP3A4. Por eso, habíamos realizado previamente un estudio de interacción farmacológica con midazolam para mitigar ese componente en particular. Al comenzar, no esperábamos ni observamos que ese fuera un factor determinante importante de una posible interacción. En resumen, creemos, y las pruebas indican, que hubo una interacción compleja. Francamente, quizá necesitaríamos una tesis doctoral para desentrañar exactamente qué ocurrió y por qué, pero hubo una interacción compleja que solo podríamos haber detectado al hacer lo que hicimos: combinar los cuatro fármacos en seres humanos. Y no fue positiva ni beneficiosa.

Exactamente qué ocurrió parece haber sido complejo y quizá algo distinto de un paciente a otro, pero no nos benefició ni produjo lo que esperábamos, que era establecer una base estable de Trikafta para luego añadir SION-719. Esa es una de las razones por las que simplemente no seguiremos adelante con esta combinación de cuatro fármacos.

Sí. De nuevo, observamos esta interacción farmacocinética, que no fue beneficiosa y era compleja. Solo para dejarlo claro, ya combinamos SION-451 y 222 y analizamos su farmacocinética en voluntarios sanos, así que sabemos cómo se comportan esos dos fármacos juntos de cara al futuro, y no observamos nada parecido a lo que vimos con la combinación de cuatro fármacos. Así que, desde la perspectiva farmacocinética, estamos en una posición muy favorable de cara al futuro. Lo que mencionas corresponde a la tercera categoría de lo que nos parece una antisinergia, y esta ocurre a nivel de la biología.