Resultados del estudio de Biomea Fusion, Inc. Common Stock

Gracias, operador, y bienvenidos todos a esta conferencia. Hoy analizaremos los resultados principales del estudio de fase I-B, un estudio de dosis múltiples ascendentes que evalúa BMF-650, nuestro agonista oral de molécula pequeña del receptor GLP-1 en investigación, que desarrollamos junto con nuestro inhibidor de menin, icovamenib. Antes de comenzar, quisiera recordarles a todos que la conversación de hoy contiene declaraciones prospectivas. Les remito a la diapositiva 2 de nuestra presentación y a nuestros documentos regulatorios ante la SEC para una revisión completa de los riesgos e incertidumbres que podrían hacer que los resultados reales difieran. El desarrollo de terapias orales con GLP-1 ha avanzado considerablemente. En todo el campo, varios programas han demostrado que las terapias orales con incretinas pueden producir una pérdida de peso y una mejora glucémica clínicamente significativas. Al mismo tiempo, la categoría sigue enfrentando un desafío práctico. Cuando la exposición aumenta a niveles destinados a producir una eficacia significativa, la tolerabilidad gastrointestinal suele convertirse en el factor limitante.

Es sencillo describir el desafío, pero ha sido difícil resolverlo. Por ejemplo, en un estudio de 2025 en condiciones reales que incluyó a más de 125,000 adultos con sobrepeso u obesidad que iniciaron una terapia basada en GLP-1, el 65% de ellos la suspendió durante el primer año. Hasta la fecha, ningún programa oral ha demostrado de manera concluyente que la potente actividad clínica pueda separarse por completo de una carga gastrointestinal acumulada significativa. En los distintos programas, la respuesta de desarrollo más habitual ha sido ajustar y manejar principalmente la exposición, lo que incluye dosis iniciales más bajas, una escalada más lenta, pasos intermedios adicionales y más tiempo antes de que los pacientes alcancen la exposición de mantenimiento. Sin embargo, BMF-650 se diseñó de manera diferente. Se diseñó con la intención de separar la pérdida de peso de la tolerabilidad gastrointestinal y, así, permitir que los pacientes continúen el tratamiento. Dicho esto, cedo la conferencia a Thorsten, nuestro director de Investigación y líder del programa de desarrollo de BMF-650.

Ha supervisado este programa desde sus inicios y revisará la justificación del diseño y nuestros primeros resultados preclínicos, que nos proporcionaron una primera prueba del perfil emergente de 650.

¿Thorsten? Gracias, Ramses. Comenzaré con orforglipron porque proporcionó un punto de referencia científico importante para nuestro trabajo.

Orforglipron demostró que una molécula pequeña potente, disponible por vía oral y no peptídica puede activar el receptor GLP-1 y producir una actividad clínica significativa. Admiramos el rigor y el éxito de ese programa, así como los conocimientos que aportó. Eso me lleva al objetivo central detrás de BMF-650, que se expresa en el título de la diapositiva 8: la posibilidad de separar los efectos secundarios gastrointestinales de la pérdida de peso en el ámbito de los agonistas orales del receptor GLP-1. Un agonista oral exitoso del receptor GLP-1 debería ofrecer la comodidad de la dosificación oral y, al mismo tiempo, abordar algunas de las limitaciones de la clase. Con BMF-650, diseñamos específicamente la molécula para que el agonismo del receptor GLP-1 en el tracto gastrointestinal fuera menos agudo, con el objetivo de mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

Si tiene éxito, esto podría permitir menos pasos de titulación, idealmente solo uno, y, en última instancia, favorecer una mayor persistencia con el tratamiento crónico. La diapositiva 9 presenta el diseño molecular que sustenta esa hipótesis. BMF-650 es un agonista selectivo y sesgado del receptor GLP-1, sin problemas de actividad fuera del objetivo identificados en nuestros ensayos de detección secundaria. Es importante destacar que la potencia agonista de BMF-650 es aproximadamente 26 veces menor que la de orforglipron. Esta potencia reducida es un elemento intencional del diseño y forma parte de nuestra hipótesis para reducir la activación aguda del receptor GLP-1 en el tracto gastrointestinal. La diapositiva 10 muestra otro aspecto del diseño: la biodisponibilidad. En estudios preclínicos de farmacocinética en monos y ratas, BMF-650 demostró una exposición alta y prolongada después de la administración oral. Es importante destacar que, en estos experimentos, la biodisponibilidad fue aproximadamente 2-3 veces mayor que la de orforglipron. En términos conceptuales, el diseño es bastante sencillo. Menor potencia sobre el receptor, junto con una exposición sistémica alta y sostenida.

La farmacocinética preclínica nos dio confianza para llevar esa hipótesis a humanos, y verán los datos de farmacocinética humana en la sección clínica que sigue. Pero antes de entrar a la clínica, queríamos saber si este perfil podía traducirse en una pérdida de peso significativa. Por eso evaluamos BMF-650 en monos cynomolgus obesos con administración oral una vez al día. Como se muestra en la diapositiva 11, observamos una pérdida de peso significativa y dependiente de la dosis, de aproximadamente 12% y 15%. La respuesta fue constante entre los animales de los distintos grupos de tratamiento y no mostró una atenuación aparente hacia el final del estudio. Es importante destacar que los episodios de emesis fueron relativamente limitados, pese a la administración sin titulación. En la diapositiva 12, reúno estas observaciones preclínicas para destacar tres elementos clave de nuestro diseño.

En primer lugar, BMF-650 utiliza una dosis oral relativamente más alta y se diseñó para una absorción intestinal más amplia, con la intención de reducir los picos de concentración localizados en el tracto gastrointestinal y favorecer la absorción en una superficie intestinal y durante una ventana de tiempo más amplias. En segundo lugar, BMF-650 demostró una alta biodisponibilidad oral con baja variabilidad en nuestros estudios preclínicos. Nuestra hipótesis era que esto debería traducirse en una exposición constante y predecible en humanos. Y, en tercer lugar, BMF-650 se diseñó para producir un aumento gradual de la exposición sistémica con una relación pico-valle relativamente baja, lo que proporciona un perfil de exposición más uniforme durante el intervalo entre dosis. En conjunto, esta era la hipótesis de diseño con la que entramos a la clínica. Una menor activación aguda del receptor, combinada con una exposición sistémica sostenida, podría potencialmente lograr una actividad significativa de pérdida de peso y mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. A veces describimos la diferencia que buscamos como un soplete frente a un radiador.

Intensidad concentrada frente a una transmisión más gradual y sostenida de la señal biológica. Con este contexto, pasemos ahora a los datos clínicos de fase I y veamos cómo se comportó BMF-650 en humanos. Para ello, cedo la conferencia al Dr. Juan Pablo Frías, quien dirige nuestro consejo asesor científico que apoya el programa BMF-650. Juan Pablo es un investigador clínico reconocido en diabetes, obesidad y enfermedades metabólicas, con amplia experiencia en la evaluación de terapias basadas en incretinas. Juan Pablo, adelante.

Gracias, Thorsten. Hoy revisaré los resultados principales del estudio de fase I de BMF-650. Me centraré en cuatro áreas: el diseño del estudio, la reducción de peso, la seguridad y tolerabilidad, y la farmacocinética. Después resumiré brevemente lo que creemos que respaldan estos hallazgos a medida que el programa avanza. Comencemos con el diseño del estudio en la diapositiva 14. Este fue un estudio de fase I aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en participantes con sobrepeso u obesidad. La primera parte evaluó dosis únicas ascendentes de BMF-650, principalmente para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética, la farmacodinámica y el efecto de los alimentos. La segunda parte fue un estudio de dosis múltiples ascendentes de 28 días. Esta parte se diseñó principalmente para evaluar medidas coprimarias de tolerabilidad, incluidos los eventos adversos, los signos vitales, las mediciones del EKG como el intervalo QTcF y los análisis de seguridad. Los criterios de valoración secundarios incluyeron el cambio porcentual en el peso corporal al final del estudio, junto con medidas farmacocinéticas.

Inicialmente incluimos cuatro cohortes con dosis activas y los participantes correspondientes que recibieron placebo. Los regímenes de dosis aumentaron entre las cohortes. Las primeras cuatro cohortes evaluaron distintos esquemas de escalada de dosis semanal. Pasemos ahora a las características iniciales en la diapositiva 15. En general, las características demográficas e iniciales estuvieron razonablemente equilibradas entre los grupos de BMF-650 y placebo agrupado. Los participantes tenían un IMC medio de aproximadamente 34 en el grupo activo y de aproximadamente 36 en el grupo de placebo agrupado. El peso corporal inicial medio fue de aproximadamente 100 kilogramos en el grupo activo y de 110 kilogramos en el grupo de placebo agrupado. Cada cohorte incluyó ocho participantes activos y dos que recibieron placebo, para un total de 32 participantes activos tratados con BMF-650 y ocho participantes con placebo agrupado en las primeras cuatro cohortes. En cuanto a los hallazgos de actividad clínica en la diapositiva 16, este análisis examina el cambio de peso incremental durante cada intervalo de dosificación semanal de las cohortes uno a cuatro.

Aquí observamos reducciones en las cuatro cohortes de tratamiento con BMF-650 hasta el día 29, en comparación con prácticamente ningún cambio en el grupo de placebo agrupado. Las reducciones medias oscilaron entre 1.5% y 3.2%, y la cohorte tres alcanzó la mayor reducción media, de 3.2%, en este criterio de valoración secundario clave. Aunque se trata de datos de fase I de corta duración obtenidos en cohortes pequeñas, la dirección constante de la reducción de peso en las cohortes activas ofrece evidencia inicial alentadora de actividad clínica de BMF-650. En la siguiente diapositiva pueden ver que, en estas primeras cuatro cohortes, 14 de las 16 observaciones de dosificación semanal mostraron una reducción adicional del peso semanal, y la magnitud de la reducción semanal generalmente aumentó con las dosis administradas más altas. En estas cohortes, la reducción media semanal de peso con dosis de 200 miligramos una vez al día o más fue de aproximadamente un kilogramo por semana.

En la cohorte 4, observamos un aumento de peso durante la primera semana, lo cual fue inesperado. Un análisis más detallado de los datos farmacocinéticos generó inquietudes de que algunos participantes quizá no hubieran tomado el fármaco del estudio de manera constante. Por eso incorporamos la cohorte 5 bajo confinamiento para asegurar el cumplimiento de la dosificación. También evaluamos un esquema de titulación más sencillo en esta cohorte adicional, que comenzaba con 200 miligramos una vez al día y aumentaba después de una semana a 400 miligramos una vez al día durante las tres semanas restantes. En ese momento, habíamos observado hallazgos de seguridad limitados y, algo importante, ningún aumento claro de eventos adversos gastrointestinales en las cohortes anteriores. Pasando ahora a los resultados de esta cohorte 5 adicional en la diapositiva 20, podemos ver que el confinamiento permitió una evaluación detallada de la seguridad y la tolerabilidad, pero también parece haber influido en la conducta alimentaria. A todos los participantes se les proporcionaron 2,100 calorías al día.