Resultados del estudio de AC Immune SA

Hola y una cálida bienvenida a todos los que se unen a esta llamada, en la que analizaremos los resultados de la parte 1 del ensayo VacSYn de fase II, que abarca tanto el período de tratamiento de 18 meses como el seguimiento de seguridad de 6 meses. Hoy escucharán al Dr. Martin Zügel, presidente de la junta directiva y director ejecutivo interino de AC Immune; al Dr. Günther Staffler, vicepresidente ejecutivo de Desarrollo; a la Dra. Kirsten Scott, neuróloga sénior del equipo clínico; y al profesor Werner Poewe, profesor emérito de Neurología de la Universidad Médica de Innsbruck, en Austria. Después de la presentación y de los comentarios preparados para la llamada de hoy, abriremos la sesión para preguntas y respuestas. Antes de comenzar la presentación, permítanme recordarles nuestro descargo de responsabilidad sobre las declaraciones prospectivas. Dicho esto, quisiera ceder ahora la palabra a Martin para que haga sus comentarios.

Adelante. Gracias, Gary, y bienvenidos a nuestra conferencia web de hoy.

Quiero presentarles muy brevemente la compañía. Como saben, AC Immune lleva 20 años en este campo y nos enfocamos en las proteínas mal plegadas patológicas clave y las vías que impulsan las enfermedades neurodegenerativas. Contamos con una profunda experiencia en este campo, como lo demuestran las sólidas alianzas que hemos establecido, especialmente en el área del Alzheimer. Hemos otorgado licencias de todos nuestros compuestos para el Alzheimer a Janssen, o J&J, Takeda y Lilly. Gracias a estas alianzas, hemos recibido mucho financiamiento no dilutivo, además de posibles pagos por hitos. Lo que queremos analizar hoy es nuestro programa principal. Se trata del compuesto ACI-7104.056, para el cual hace un par de años obtuvimos de Affiris la licencia de la formulación predecesora; a diferencia de todos nuestros compuestos para el Alzheimer, este está dirigido a la enfermedad de Parkinson. Pasemos a la siguiente diapositiva.

En la siguiente diapositiva pueden ver un resumen de nuestra cartera de productos. Como pueden ver, contamos con la designación Fast Track para nuestros dos programas de inmunoterapia activa contra el Alzheimer, y este año también recibimos la designación Fast Track para el programa 7104 contra la alfa-sinucleína en la enfermedad de Parkinson. También tenemos nuestro programa NLRP3, que está al final de la fase I. Otro objetivo en el que estamos trabajando es la tau, que asociamos con Lilly, y este año volvimos a fortalecer esa alianza. Ahora pasaré a nuestro programa 7104, que analizaremos hoy con mucho más detalle. Lo principal que deben tener en cuenta durante la presentación de hoy es que, después de obtener la licencia del compuesto, cambiamos la formulación.

Con base en la nueva formulación, iniciamos el ensayo de fase II con una parte 1 cuyo objetivo principal era demostrar la seguridad y la inmunogenicidad, y también buscar otras señales importantes para ello. En este pequeño ensayo con 34 pacientes, 25 recibieron ACI-7104.056 y 9 recibieron placebo; lo evaluamos durante un período de 2 años, con criterios de valoración principales de seguridad y tolerabilidad. Alcanzamos estos criterios principales y, además, el 100% de los pacientes desarrolló anticuerpos significativos contra el antígeno objetivo PD-L1 después de apenas 3 inmunizaciones. Para nosotros, también fue sumamente importante para el tratamiento observar una penetración robusta de anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo, algo esencial para el efecto terapéutico. Por último, también analizamos correlaciones exploratorias.

Con 34 pacientes, esto solo puede ser exploratorio, porque en esta enfermedad se necesitan muchos más pacientes para observar realmente un efecto significativo. Pero observamos tendencias que sugieren una asociación entre los niveles de anticuerpos y la actividad de la enfermedad. Ahora le cedo la palabra a Günther, quien entrará en más detalle y también explicará los antecedentes del desarrollo.

Gracias, Martin. En la siguiente diapositiva, quisiera presentarles brevemente la enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson es el segundo trastorno neurodegenerativo más común después del Alzheimer. Es el trastorno del movimiento neurodegenerativo más común y actualmente es la enfermedad neurológica de más rápido crecimiento; afecta a cerca del 1% de la población mayor de 65 años. La mayoría de los casos son los llamados casos idiopáticos, lo que significa que se desconoce la causa; solo alrededor del 5%-10% de los casos puede atribuirse a una mutación genética. A nivel celular, la enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de las llamadas neuronas dopaminérgicas, y esta pérdida neuronal provoca todos los síntomas que aparecen aquí a la izquierda, incluidos temblores, rigidez y bradicinesia. Es importante señalar que esta pérdida neuronal va acompañada de la formación de inclusiones patológicas, los llamados cuerpos de Lewy, que se ilustran a la derecha.

El principal componente de esos cuerpos de Lewy es la proteína alfa-sinucleína. La evidencia actual indica claramente que la patología de la alfa-sinucleína puede propagarse entre regiones del cerebro y contribuir a la progresión de la enfermedad, como se ilustra básicamente en la figura de la parte inferior derecha. En la siguiente diapositiva pueden ver una ilustración de cómo se encuentra la alfa-sinucleína en condiciones saludables. Normalmente, la alfa-sinucleína está presente como monómero. Por razones que aún no se comprenden del todo, la alfa-sinucleína puede plegarse de manera incorrecta y agregarse; esos agregados son tóxicos para las neuronas, pueden salir al espacio extracelular y propagarse a las células vecinas. Esta siembra y propagación de la alfa-sinucleína son posibles impulsores de la enfermedad. Por lo tanto, creo que también es bastante evidente que se espera que inhibir la captación y propagación de esta alfa-sinucleína agregada reduzca la neurodegeneración posterior y ralentice la progresión de la enfermedad.

Esto también significa que dirigirnos a la alfa-sinucleína o a sus formas agregadas ofrece la posibilidad de desarrollar una terapia modificadora de la enfermedad, una necesidad médica no cubierta importante en la enfermedad de Parkinson. Eso es exactamente lo que buscamos, o buscábamos, con el desarrollo de ACI-7104. ACI-7104 se diseñó para provocar una respuesta de anticuerpos que se una específicamente a las formas agregadas de alfa-sinucleína. La reactividad de los anticuerpos inducidos se ilustra en la siguiente diapositiva. Los datos que se muestran aquí provienen del ensayo de fase I, en el que el péptido ACI-7104 se probó con la formulación predecesora, como acaba de mencionar Martin. Aquí pueden ver claramente que los anticuerpos muestran un alto grado de especificidad por la alfa-sinucleína agregada. Los datos que se muestran aquí a la izquierda provienen de un análisis llamado resonancia de plasmones superficiales (SPR).

La SPR permite evaluar la cinética de la interacción entre el anticuerpo y el objetivo; esto significa que un aumento de la señal indica que los anticuerpos se unen al objetivo, mientras que el mantenimiento de la señal a lo largo del tiempo refleja la estabilidad de esa interacción entre el anticuerpo y el objetivo. Es decir, refleja la estabilidad de este complejo. Como pueden apreciar en la figura de la parte superior izquierda, los anticuerpos inducidos por el péptido 7104 no solo se unen a los agregados de alfa-sinucleína, sino que estos complejos son muy estables. Por otro lado, la figura de abajo muestra que no hay reactividad contra la forma monomérica de la alfa-sinucleína.

Además, como se muestra a la derecha, los anticuerpos inducidos no solo se unen in vitro a la alfa-sinucleína agregada, sino también a la patología de los cuerpos de Lewy en cerebros post mortem de pacientes con PD; esto también indica que, si los anticuerpos inducidos por 7104 llegan al cerebro, podrían unirse al objetivo en el órgano objetivo. Ahora pasemos a la siguiente diapositiva. En el estudio de la vacuna, parte 1, como Martin ya comunicó, se probó la formulación optimizada; esto significa que la secuencia del péptido antigénico PD01 se unió a otra proteína transportadora, que ahora es CRM197. Las ventajas de usar CRM197 son que se ha demostrado que esta proteína transportadora es altamente inmunogénica, cuenta con amplia aceptación de los organismos reguladores, tiene un perfil de seguridad bien establecido y ofrece ventajas de fabricación, como el aumento de escala y las pruebas analíticas.

Lo importante es que en el ámbito preclínico se realizaron muchos estudios exhaustivos para demostrar que la reactividad de los anticuerpos inducidos por la formulación optimizada es idéntica a la de la formulación anterior; es decir, se unen con alta especificidad a las formas agregadas. Por lo tanto, la especificidad y la calidad de los anticuerpos inducidos se mantienen, mientras que los títulos de anticuerpos son más altos; esto se ha demostrado ampliamente en el ámbito preclínico. El objetivo de la parte 1 del ensayo de la vacuna era demostrar la seguridad clínica, la seguridad y la tolerabilidad de esta formulación optimizada, y también determinar la inmunogenicidad de la formulación mejorada. Ahora pasemos a la siguiente diapositiva. VacSYn es un estudio de fase II controlado con placebo y con biomarcadores, dividido en 2 partes.

En total, se inscribieron 34 participantes en una proporción de 3 a 1; esto significa que, finalmente, 25 participantes fueron asignados al azar al grupo activo y nueve al grupo placebo. El estudio incluye un período de tratamiento de 18 meses cuyo objetivo principal es demostrar la seguridad y la inmunogenicidad, además de obtener resultados exploratorios como los niveles de alfa-sinucleína, análisis de biomarcadores y resultados clínicos. Al período de tratamiento de 18 meses le siguió un período de seguimiento de seguridad de seis meses. Los datos que presentamos hoy corresponden a los 34 participantes. Los datos presentados anteriormente solo incluían a dos tercios de los participantes; ahora el conjunto de datos está completo y podemos compartir información de todos ellos. Pasemos a la siguiente diapositiva; aquí pueden ver los principales resultados.