3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference de CytomX Therapeutics

Es un placer estar aquí. Quizás un buen punto de partida sea que, para quienes no conocen tanto la historia de la compañía, nos dé una breve reseña de CytomX y de su plataforma de enmascaramiento PROBODY, y nos explique cómo está diseñada la activación condicional para ampliar la ventana terapéutica de sus principales activos.

Sí, con gusto. CytomX Therapeutics es una compañía enfocada en oncología, con sede en el área de la bahía de San Francisco, que aprovecha una plataforma tecnológica muy singular que llamamos plataforma terapéutica PROBODY. Se trata de una estrategia de enmascaramiento biológico que nos permite diseñar anticuerpos, citocinas y otros productos biológicos para que se localicen en el microambiente tumoral y tengan menor actividad en la periferia. Lo logramos aprovechando el microambiente rico en proteasas del tejido tumoral para que estas separen las máscaras peptídicas de los productos biológicos enmascarados. Esto genera una diferencia entre el tejido normal y el tumoral que podemos aprovechar para ampliar la ventana terapéutica, ya sea creando una ventana terapéutica donde antes no existía, por ejemplo, con EpCAM, de lo que seguramente hablaremos bastante en un momento, o mejorando y ampliando la ventana terapéutica cuando hay margen para hacerlo. Por ejemplo, nuestro segundo programa es una versión enmascarada del interferón alfa-2b.

Llevamos más de una década impulsando esta tecnología, que nos sigue permitiendo hacer cosas muy interesantes y singulares. Esto es realmente importante en este momento, en el que la diferenciación y mantenernos a la vanguardia son especialmente importantes, en mi opinión.

Sí. EpCAM, la molécula de adhesión de células epiteliales, es un antígeno de expresión muy alta que se describió por primera vez hace muchos años como blanco para el cáncer colorrectal. También se expresa en la mayoría de los demás tumores sólidos, por lo que ha sido de interés para el campo de la oncología durante muchos años. Se han hecho muchos intentos por atacar EpCAM con distintas estrategias, incluidos anticuerpos y bispecíficos que activan células T, pero todos encontraron dificultades muy temprano en el desarrollo debido a la expresión de EpCAM en tejidos normales. Una de las toxicidades típicas observadas en las primeras etapas del desarrollo de terapias contra EpCAM fue la pancreatitis aguda, debido a la expresión de EpCAM en el epitelio pancreático.

Dicho esto, desde hace algunos años sabemos que, si se puede dirigir localmente un anticuerpo con mayor potencia contra EpCAM, ya sea un activador de células T o ciertos conjugados de fármacos, la administración local puede ser eficaz, por ejemplo, en el cáncer de vejiga o para tratar la ascitis maligna, para la cual de hecho existe un producto aprobado en Europa llamado KORJUNY. Ante la evidencia de que, si se puede llevar el fármaco al blanco, es posible reducir los tumores, y considerando que otros no han podido actuar sistémicamente sobre EpCAM, razonamos que el enmascaramiento podría ser una forma ideal de desbloquear una ventana terapéutica para este blanco de gran potencial, no solo en el cáncer colorrectal, sino potencialmente también en muchos otros tipos de cáncer. Nos propusimos crear un ADC enmascarado con una carga útil inhibidora de la topoisomerasa I, al que llamamos CX-2051, ahora denominado varsetatug masetecan.

Hemos logrado avances extraordinarios en la clínica durante los últimos dos años, inicialmente en el cáncer colorrectal.

Por supuesto. Hace un par de años, cuando iniciamos los ensayos clínicos de Varseta-M, decidimos enfocarnos inicialmente al 100% en el cáncer colorrectal metastásico por varias razones. En primer lugar, es donde el blanco se expresa con mayor abundancia y de manera más constante. Además, se expresa de manera homogénea en todos los pacientes. Sabíamos que el blanco estaba presente y que no tendríamos que seleccionar a los pacientes para el estudio. Además, quiero decir, diseñamos intencionalmente el fármaco para que fuera activo en el cáncer colorrectal en líneas posteriores. En tercer lugar, por supuesto, hay una enorme necesidad médica no cubierta. Consideramos que era absolutamente el lugar adecuado para comenzar. Era un poco arriesgado, pero sin duda era el lugar adecuado para comenzar.

En nuestra actualización más reciente, en marzo —la primera actualización y la primera divulgación de datos fueron en mayo de 2025—, mostramos que este parece ser un fármaco activo. Mostramos evidencia significativa de reducción tumoral y claramente habíamos abierto por primera vez una ventana terapéutica para EpCAM con un ADC. Actualizamos esos datos en marzo de este año. En ese momento, pudimos informar tasas de respuesta de 20%-30% en cáncer colorrectal de cuarta línea o posterior y una supervivencia libre de progresión de seis a siete meses. En ese momento no informamos la supervivencia global. Eso se incluirá en nuestra próxima actualización. Pero fue un comienzo realmente excelente que demostró de manera inequívoca que este es un fármaco activo en el cáncer colorrectal en líneas posteriores, donde los tratamientos disponibles actualmente son muy inadecuados.

Solo para poner nuestros datos en contexto, esa tasa de respuesta de 20%-30% y esos seis a siete meses de supervivencia libre de progresión se comparan con… En el contexto de cuarta línea, los fármacos que son el estándar de atención actual, como fruquintinib o regorafenib, tienen tasas de respuesta de 1%-2% y una supervivencia libre de progresión de alrededor de tres meses. De hecho, la supervivencia global con esos fármacos es de alrededor de cinco a seis meses. En nuestra actualización más reciente, la supervivencia libre de progresión superó la supervivencia global con el estándar de atención actual en cuarta línea. Un comienzo muy sólido para este ADC. Incluso en tercera línea, el estándar de atención actual es la combinación de bevacizumab, el anticuerpo anti-VEGF, con LONSURF, y sus tasas de respuesta son de alrededor del 5%, la supervivencia libre de progresión es de alrededor de cinco meses y la supervivencia global, de alrededor de 9-10 meses.

Creemos que VARSETA-M representa un avance potencialmente muy significativo en el tratamiento del cáncer colorrectal y que realmente está funcionando según lo previsto. En cuanto a la seguridad, por supuesto, también debo comentar el perfil de seguridad. En primer lugar, uno de los hallazgos más notables de nuestra experiencia clínica inicial es que no hay evidencia de las toxicidades clásicas de EpCAM. No hemos observado evidencia de pancreatitis aguda. De hecho, no hemos observado evidencia siquiera de elevación de enzimas pancreáticas como la amilasa o la lipasa. El enmascaramiento claramente parece estar funcionando y abriendo una ventana terapéutica. No hemos observado casos de enfermedad pulmonar intersticial. VARSETA-M tiene una nueva carga terapéutica de inhibidor de la topoisomerasa I: masetecan, un inhibidor de la topoisomerasa I que licenciamos de ImmunoGen, anteriormente conocido como CAMP59. Por lo tanto, no hemos observado casos de enfermedad pulmonar intersticial. Las tasas de toxicidad hematológica también son bajas, lo cual es muy alentador.

En general, las tasas de neutropenia, trombocitopenia y anemia son realmente bajas con VARSETA-M. La única señal de seguridad que hemos observado y sobre la que seguimos aprendiendo es cierto grado de toxicidad gastrointestinal, específicamente diarrea, con una tasa de diarrea de grado 3 que llegó a alrededor del 30% en las fases de escalamiento y expansión. Con los datos de optimización que presentamos en marzo de este año sobre los primeros 20 pacientes, logramos reducir esa tasa a alrededor del 10%, al menos durante los primeros dos meses de seguimiento. Cada vez comprendemos mejor cómo manejar la toxicidad gastrointestinal con el tiempo y estamos muy entusiasmados con el perfil general de VARSETA-M, que, como he dicho, ahora muestra evidencia sólida de que hemos abierto por primera vez una ventana terapéutica para un ADC dirigido a EpCAM.