3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference de Immuneering

Claro, por supuesto. De nuevo, soy Ben Zeskind, de Immuneering. Solo para recordarles a todos, hoy haré declaraciones prospectivas, así que consulten nuestras divulgaciones para obtener más información. Y gracias nuevamente al equipo de Guggenheim por recibirnos. Empezamos planteándonos una pregunta sencilla, pero profunda: ¿se puede crear un régimen de tratamiento contra el cáncer que permita una supervivencia prolongada y una excelente calidad de vida, y que funcione en todos los pacientes? Creo que los datos —y hoy hablaremos más sobre ellos— de nuestro estudio de fase II muestran que eso es posible, ¿verdad? Creo que la respuesta es un rotundo sí, ¿verdad? Tenemos una mediana de supervivencia global de 17.3 meses en cáncer de páncreas de primera línea, con una tolerabilidad excelente y cifras realmente sólidas de estabilidad y aumento de peso.

El estudio de fase III que está en curso, MAPKeeper 301, dará una respuesta definitiva a esa pregunta. Pero ¿por qué es una pregunta profunda? Es una pregunta profunda porque, hasta la fecha, ha habido un verdadero equilibrio entre la amplitud de acción de un fármaco contra el cáncer y su tolerabilidad. Por ejemplo, si analizamos los inhibidores de RAS —nosotros no somos un inhibidor de RAS, sino un inhibidor de MEK, y hablaremos de eso—... ...si analizamos los inhibidores de RAS, se puede optar por un enfoque amplio, con un inhibidor pan-RAS, pero entonces se termina con efectos secundarios bastante severos; o se puede optar por un enfoque más limitado y específico para una mutación, como un inhibidor de G12D, que tiene menos efectos secundarios, pero se dirige a una población más pequeña de pacientes. Así que existe este equilibrio: una población más amplia implica más efectos secundarios; una población más limitada, menos efectos secundarios.

Con la tecnología Deep Cyclic Inhibition, básicamente creamos una nueva tecnología que rompe ese equilibrio y abre la posibilidad de tenerlo todo. Se puede tratar a todos los pacientes con cánceres impulsados por la vía MAPK, como el cáncer de páncreas, y lograr una tolerabilidad excelente. Ese es realmente nuestro objetivo principal, y creo que eso es lo que está diseñada para hacer la tecnología Deep Cyclic Inhibition: ofrecer una supervivencia prolongada y una excelente calidad de vida a todos los pacientes. Creo que los datos que hemos compartido hasta la fecha sugieren que vamos por buen camino.

Sí, es una excelente pregunta. Este no es el inhibidor de MEK de siempre. Para recordárselo a todos, MEK está en la misma vía que RAS, pero aguas abajo. La vía sigue este orden: RAS, RAF, MEK, ERK. En teoría, MEK siempre ha sido una diana muy interesante porque está aguas abajo, en el punto más estrecho del embudo. Es difícil que mute para evadir el tratamiento. Por eso casi nunca se observa un cáncer con mutación de MEK. Pero, francamente, los inhibidores de MEK de primera generación fueron bastante decepcionantes. Aunque mostraron una mejora sustancial en la supervivencia global. El estudio COMBI-d mostró que agregar un inhibidor de MEK de primera generación podía prolongar la supervivencia. Así que cuentan con validación clínica. MEK es una diana validada clínicamente. Los inhibidores de MEK también están validados comercialmente.

En 2025, las ventas de inhibidores de MEK en combinación con inhibidores de RAF, así como en monoterapia, superaron los $3 mil millones. MEK es una diana validada clínicamente y comercialmente. Pero el desafío con los inhibidores de MEK de primera generación era que se limitaban a una población reducida de pacientes y se toleraban mal. En cuanto a ese equilibrio que mencioné antes entre la amplitud de la población de pacientes y la calidad de vida, en realidad no tuvieron buenos resultados en ninguno de los dos aspectos. Creo que por eso MEK adquirió mala reputación. Se limitaban principalmente a pacientes con enfermedad con mutación de BRAF y presentaban muchos problemas de tolerabilidad, como erupciones cutáneas y diarrea, similares a los que se observan con los inhibidores pan-RAS.

Cuando se inhibe esta vía de forma continua, ya sea en RAS o en MEK, se presentan muchas de las mismas toxicidades. Esa fue la primera generación de inhibidores de MEK. Lo que ocurrió fue que Neal Rosen y su equipo en el laboratorio de Sloan Kettering descubrieron por qué los inhibidores de MEK de primera generación solo funcionaban en la enfermedad con mutación de BRAF. A partir de sus hallazgos, científicos de Chugai pudieron desarrollar un inhibidor de MEK de segunda generación, que también funcionaba en la enfermedad con mutación de RAS, además de la enfermedad con mutación de RAF. Eso amplió la población de pacientes que potencialmente podían beneficiarse, pero el fármaco seguía presentando los mismos problemas de tolerabilidad. Es decir, hablamos de tasas muy altas de erupciones cutáneas, diarrea y otros efectos secundarios.

Con atebimetinib, descubrimos cómo eliminar gran parte de esa toxicidad mediante la Inhibición Cíclica Profunda, cómo mejorar drásticamente la tolerabilidad, reducir las tasas de erupciones cutáneas a un tercio de los niveles originales y eliminar dos tercios de los casos de erupciones cutáneas, entre otras cosas. Eso es lo que realmente hace único a atebimetinib como inhibidor de MEK de tercera generación: puede usarse en una población más amplia de pacientes, tanto con mutaciones de BRAF como de RAS, y ha demostrado una tolerabilidad excelente en los ensayos que hemos realizado hasta ahora. Creo que, para quienes estén interesados en comprender esta trayectoria, acabamos de publicar un excelente artículo en Cancer Research. De hecho, apareció en la portada de Cancer Research hace un par de semanas. Les recomiendo que lo lean si aún no han visto el artículo.

La revista también publicó un excelente comentario de análisis destacado, escrito por investigadores independientes, que creo que ayuda mucho a poner esto en contexto como inhibidor de MEK de tercera generación. El título de ese análisis destacado fue «En busca de nuevas fuentes de índice terapéutico». Creo que es una buena manera de pensar en lo que hemos estado haciendo. Hemos estado buscando nuevas fuentes de índice terapéutico, y creo que la tecnología de Inhibición Cíclica Profunda lo hace posible.

Sí. Estos son los datos que presentamos en ASCO este año. El Dr. Peter Vu, de UC San Diego, presentó estos datos en una sesión oral de la reunión anual de ASCO. Se trata de 55 pacientes con cáncer de páncreas en primera línea tratados con atebimetinib en combinación con quimioterapia. Como ustedes señalaron, allí informamos una mediana de supervivencia global de 17.3 meses, una de las cifras más altas que conocemos para la mediana de supervivencia global en cualquier estudio de fase II de cáncer de páncreas en primera línea. Es importante destacar que sé que hay mucho entusiasmo en torno a los inhibidores de RAS. Ningún inhibidor de RAS ha mostrado una mediana de supervivencia global de hasta 17.3 meses en ningún contexto de cáncer de páncreas. Permítanme repetirlo. Ningún inhibidor de RAS ha mostrado una mediana de supervivencia global de hasta 17.3 meses en ningún contexto de cáncer de páncreas. Eso es realmente importante. Volvamos a los objetivos que mencioné al comienzo, ¿no?

Queríamos lograr una supervivencia prolongada y una calidad de vida excepcional para todos los pacientes. Creo que la tolerabilidad fue igual de importante en los datos que compartimos en ASCO. Solo observamos dos categorías de eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 en más del 10% de los pacientes, y ambas estaban asociadas con la quimioterapia con la que lo combinamos. No hubo ninguna categoría de eventos adversos de grado 3 en más del 10% de los pacientes que se atribuyera al atebimetinib. Creo que esta tolerabilidad es realmente alentadora y, sin duda, se compara favorablemente con lo que han mostrado los inhibidores de RAS en un contexto similar: seis categorías de eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 en más del 10% de los pacientes.