Investor update de Odyssey Therapeutics, Inc. Common Stock

Buenas tardes a todos y gracias por acompañarnos. Hoy más temprano, Bruce Sands presentó aquí, en la Semana UEG en Barcelona, una actualización de nuestro ensayo de monoterapia de fase II-A de OD-001 en colitis ulcerosa. Su espacio duró solo 10 minutos, así que queríamos compartir con ustedes el resto de los datos de inducción completos, los biomarcadores de inflamación colónica y sistémica, y la transcriptómica de la mucosa obtenida de biopsias de pacientes, con tiempo suficiente para analizar cada conjunto de datos y luego responder sus preguntas. Siguiente diapositiva, por favor. Antes de comenzar, les recuerdo que la presentación de hoy contiene declaraciones prospectivas, incluidas declaraciones sobre el desarrollo clínico, la eficacia, la seguridad y el potencial terapéutico de OD-001 y algunos de nuestros otros candidatos a productos, nuestros planes regulatorios y el calendario de futuros hitos. Los resultados reales podrían diferir sustancialmente, así que consulten los factores de riesgo en nuestros documentos presentados ante la SEC. También mostraremos datos de ensayos de otras compañías.

Esas comparaciones son solo para dar contexto. No se han realizado estudios comparativos directos, y los datos que presentamos hoy provienen de un estudio en curso; el ensayo sigue sujeto a cambios hasta que se cierre la base de datos. Hoy me acompaña el Dr. Tony Okapari, quien fue nombrado recientemente nuestro director médico. Tony ha estado en Odyssey desde el primer día y ha dirigido el ensayo de fase II, por lo que aporta una gran continuidad y experiencia a la siguiente etapa del desarrollo. Conozco a Tony desde hace más de 30 años y me complace enormemente trabajar con él y que dirija nuestro trabajo clínico. También nos acompaña Collin Todd, nuestro vicepresidente sénior de Estrategia y Desarrollo de Negocios. Planeamos dedicar unos 48 minutos al material científico y reservar unos 20 minutos al final de la presentación para sus preguntas.

En mayo, comunicamos los datos principales de este ensayo: una remisión clínica del 27% con 20 miligramos dos veces al día. Se alcanzó el criterio de valoración principal. Actividad en pacientes que ya habían presentado fracaso con terapias avanzadas y un perfil de seguridad limpio. También les dijimos que estaba en curso un amplio conjunto de análisis de biomarcadores y transcriptómica, y que habíamos inscrito pacientes adicionales con la dosis baja de 10 miligramos. Hoy cumplimos con ambos compromisos. Verán la cohorte completa de 10 miligramos, que ahora suma 15 pacientes en total. Análisis adicionales de subgrupos según la gravedad endoscópica y la remisión sintomática a lo largo del tiempo, biomarcadores objetivos de inflamación colónica y sistémica, y análisis transcriptómicos de biopsias mucosas pareadas al inicio y en la semana 12. Permítanme dejar algo claro desde el principio. Este fue un estudio abierto, un ensayo de prueba de concepto únicamente con tratamiento activo, y nada de lo que presentemos hoy reemplaza un ensayo aleatorizado y controlado con placebo.

Ese ensayo, nuestro fase II-B, comienza este año y presentaremos los resultados a finales de 2027. Los datos de hoy nos dan más confianza en tres aspectos. Primero, hay varias líneas de evidencia convergentes que indican que la inhibición de la función de andamiaje de RIPK2 subyace al beneficio clínico que observamos, con correlaciones a nivel de paciente entre la eficacia clínica, la histología, los biomarcadores y la transcriptómica. Segundo, que 20 miligramos dos veces al día es la dosis mínima con eficacia máxima, la dosis que reproduce el fenotipo de una eliminación de RIPK2. Tercero, eficacia en distintos subgrupos de pacientes sin eventos adversos graves ni interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos, lo que refuerza nuestra convicción de que OD-001 puede ser competitivo frente a las terapias aprobadas y en investigación para la colitis ulcerosa. Permítanme comenzar brevemente por la enfermedad, el objetivo terapéutico y cómo actuamos sobre él, y explicar por qué intervenir en una etapa más temprana de la vía podría ofrecer resultados diferenciados para los pacientes. Primero, la EII comprende dos enfermedades: la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.

Difieren en dónde se presentan y cómo progresan, pero comparten la misma secuencia patogénica. La barrera intestinal se deteriora, las bacterias intestinales la atraviesan y se desregulan tanto los componentes innatos como los adaptativos del sistema inmunitario. Actualmente hay alrededor de una docena de medicamentos aprobados que actúan mediante aproximadamente media docena de mecanismos. A pesar de ello, las tasas de remisión de inducción ajustadas por placebo en la colitis ulcerosa siguen por debajo del 30%. La mayoría de los pacientes no logra la remisión y muchos de quienes sí la alcanzan terminan perdiendo la respuesta y pasan al siguiente medicamento. Esto es algo muy personal para mí. Mi hijo ha vivido con la enfermedad de Crohn durante 17 años, y lo he visto pasar de una terapia a otra, y luego a otra. Los pacientes necesitan nuevas terapias que sean más eficaces, mejor toleradas y que puedan cambiar la historia natural de la enfermedad. Creemos que para lograrlo se necesitan nuevos mecanismos y combinaciones.

Empezamos con la colitis ulcerosa porque se limita al colon y puede evaluarse objetivamente mediante endoscopia, lo que permite realizar ensayos más rápidos y con resultados más claros que en la enfermedad de Crohn. Lo importante es que la biología a la que nos dirigimos es compartida por ambas enfermedades. La enfermedad inflamatoria intestinal se desarrolla en tres etapas. En la primera etapa, se rompe la barrera epitelial. Las bacterias entran en la lámina propia. En la segunda etapa, las células inmunitarias innatas —es decir, monocitos, macrófagos, neutrófilos y otras— detectan componentes de la pared celular bacteriana mediante uno de dos receptores: NOD1 o NOD2. RIPK2 transmite esa señal, y su activación también amplifica la señalización de los receptores tipo Toll. El resultado son citocinas que ustedes conocen bien: IL-23, TNF y TL1A. Los neutrófilos activados a través de RIPK2 siguen dañando el epitelio, por lo que el ciclo se retroalimenta.

En la tercera etapa, las células inmunitarias adaptativas, en particular los linfocitos T, son reclutadas a los sitios de inflamación que se han activado en el intestino. Veamos rápidamente dónde actúan nuestros medicamentos anteriores en fases avanzadas de desarrollo. Los anti-TL1A, los anti-TNF y los inhibidores de IL-23, los inhibidores de JAK, los moduladores de S1P1 y vedolizumab actúan en etapas posteriores, sobre componentes individuales de citocinas de la respuesta inmunitaria adaptativa. OD-001 actúa en el punto en que la detección microbiana da lugar por primera vez a la inflamación; así, en lugar de bloquear una sola citocina, el objetivo de inhibir RIPK2 es apagar varias de estas fuentes de citocinas. Esto tiene dos implicaciones a las que volveremos. En cuanto a la monoterapia, el paciente que no ha respondido a una citocina específica de una etapa posterior nunca ha estado expuesto a este mecanismo.

En cuanto a las combinaciones, OD-001 no se superpone con ningún mecanismo de este lado y actúa sobre la inmunidad innata, en lugar de la adaptativa, lo que lo convierte en un complemento natural para ellas. El fundamento de RIPK2 se basa en más de 20 años de datos tanto en animales como en humanos. En animales, los modelos de colitis requieren microbios. La eliminación de RIPK2 reduce las citocinas inflamatorias y mejora la histología intestinal; bloquear farmacológicamente la señalización de RIPK2 produce el mismo efecto. Un aspecto importante para la seguridad es que los ratones con RIPK2 eliminado presentan un desarrollo normal. En humanos, la activación de la vía de RIPK2 está aumentada en el tejido intestinal de pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Se observa RIPK2 activado y ubiquitinado en pacientes con colitis ulcerosa, incluidos aquellos que portan variantes de pérdida de función. Esto no se limita a pacientes definidos genéticamente. Las variantes en ATG16L1, un gen de autofagia, y en CARD9, ambos vinculados con esta vía, aumentan el riesgo de EII, mientras que las variantes protectoras de CARD9 lo reducen.

Ahora, con nuestros datos de eficacia clínica de fase IIa de OD-001, existe una prueba de concepto de que RIPK2 funciona en la colitis ulcerosa. Ahora les muestro a la izquierda cómo se activa RIPK2. El peptidoglucano bacteriano es reconocido por NOD1 o NOD2. RIPK2 debe formar una estructura de andamiaje con una proteína llamada XIAP, que participa en la ubiquitinación. Ese complejo activa TAK1, que impulsa la señalización de NF-kappa B y de la MAP cinasa y, en última instancia, la producción de citocinas inflamatorias. Tengan presente la vía de la MAP cinasa, a la que volveremos. Pueden ver que RIPK2 se activa, según su estado de ubiquitinación, tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa; además, la firma genética de RIPK2 que diseñamos se correlaciona con la gravedad clínica, desde la enfermedad inactiva hasta la grave. Es algo que monitoreamos en los ensayos clínicos. Es importante destacar que los fármacos contra RIPK2 deben bloquear la formación de andamiajes para inhibir por completo la señalización de NOD2. Este es el principio de diseño detrás de OD-001.

RIPK2 es una cinasa, y los programas de primera generación eran inhibidores de cinasas. En 2018, dos grupos independientes, uno de Genentech, que publicó en "Molecular Cell", y otro académico, que publicó en "EMBO Journal", demostraron que la actividad cinasa de RIPK2 no es necesaria para la señalización de NOD2. Lo importante es su interacción de andamiaje con una proteína llamada XIAP. Los inhibidores de cinasas que bloquean la señalización lo hicieron en la medida en que bloquearon esta interacción. Si se quiere desactivar por completo esta vía, es necesario bloquear la formación de andamiajes. Eso es lo que nos propusimos hacer desde el primer día de este programa. OD-001 es un inhibidor alostérico de andamiaje. Se une a RIPK2 en un sitio alejado del sitio de interacción con XIAP y mantiene la proteína en una conformación que reduce su afinidad por XIAP.

El panel del centro lo muestra directamente: cuando OD-001 se une a RIPK2, la unión de XIAP a RIPK2, que se muestra en negro, cae a cero; RIPK2 se muestra en rojo. El panel de la derecha muestra las consecuencias funcionales de esta interacción en macrófagos humanos estimulados con peptidoglucano: OD-001 bloquea la producción de IL-23, TNF y TL1A de manera dependiente de la concentración, hasta alcanzar una inhibición casi completa. Una sola molécula oral inhibe tres de las dianas más validadas en la enfermedad inflamatoria intestinal. Una pregunta que nos hacen a menudo es si todos los inhibidores del andamiaje de RIPK2 son iguales. La respuesta es que no. A la izquierda se muestra la farmacología que lo explica. Este es un sistema de tres componentes. El inhibidor y XIAP pueden unirse a RIPK2 al mismo tiempo y formar un complejo ternario. Lo que determina qué tan bien un compuesto bloquea la señalización no es simplemente qué tan estrechamente se une a RIPK2.

Lo que importa es cuánto modifica la afinidad de RIPK2 por XIAP una vez que se ha unido. Ese es el Ki que aparece en esta diapositiva. Como se trata de un sistema de tres componentes, el resultado depende de la cantidad de XIAP presente en el ensayo. Un compuesto podría parecer un potente inhibidor del andamiaje a bajas concentraciones de XIAP y perder gran parte de ese efecto a concentraciones fisiológicas. A la derecha, probamos OD-001 frente a tres inhibidores de RIPK2 desarrollados por otros y divulgados en la literatura de patentes. Aquí medimos como resultado la producción de TL1A por macrófagos humanos estimulados con peptidoglucano. OD-001 reduce la producción de TL1A hasta casi cero. El comparador A alcanza una meseta con la mayor parte de la producción de TL1A intacta, mientras que los comparadores D1 y D2 son menos potentes y alcanzan una meseta con aproximadamente una quinta parte de la producción de TL1A restante.

El grado en que se bloquea el andamiaje determina el grado en que se bloquea la señalización, y por eso usamos dosis que logren la inhibición máxima en la clínica. Permítanme pasar al ensayo en sí. OD-001 es la primera terapia dirigida a la inmunidad innata y el primer inhibidor del andamiaje de RIPK2 que entra en desarrollo clínico para la colitis ulcerosa. Diseñamos este ensayo de fase II-A para responder una pregunta de sí o no: ¿el fármaco es seguro y activo, y la señal es lo suficientemente sólida como para justificar un mayor desarrollo? Definimos el umbral antes de que comenzara el ensayo. El criterio principal de valoración fue el cambio respecto del valor inicial en la puntuación Mayo modificada de 3 componentes en la semana 12, con potencia para detectar un cambio de 2 puntos. Para el criterio secundario clave, que era la remisión clínica, el ensayo se diseñó para detectar una mejora ajustada por placebo de al menos 15 puntos porcentuales, frente a una tasa histórica de placebo del 10%. En otras palabras, buscábamos una remisión de aproximadamente el 25%.