KOL event de Precision BioSciences

Gracias a todos por acompañarnos hoy. Siguiente diapositiva, por favor. Durante la llamada de esta mañana, podríamos hacer declaraciones prospectivas. Los invito a revisar nuestro informe trimestral (10-Q), publicado la semana pasada, el 3 de noviembre. El informe trimestral (10-Q) incluye factores de riesgo que podrían hacer que los resultados reales difieran de las declaraciones prospectivas realizadas hoy. Siguiente diapositiva, por favor. Hoy me acompañan Michael Amoroso, presidente y director ejecutivo, y la Dra. Cassie Gorsuch, nuestra directora científica. También es un honor contar con la presencia de dos destacados expertos en hepatología y enfermedades infecciosas.

Siguiente diapositiva, por favor. El Dr. Mark Sulkowski es profesor de Medicina y director de la División de Enfermedades Infecciosas del Johns Hopkins Bayview Medical Center.

El Dr. Man-Fung Yuen es profesor titular de la División de Gastroenterología y Hepatología de la Universidad de Hong Kong. Todos los oradores de hoy estarán disponibles durante la sesión de preguntas y respuestas. Sin más preámbulos, le cedo la palabra a Michael.

Gracias, Naresh. Bienvenidos todos y bienvenidos a nuestra comunidad de inversionistas. Gracias por acompañarnos. Estamos muy entusiasmados tras presentar ayer domingo nuestra exposición oral sobre datos de última hora. Hoy me acompañan mis estimados colegas. Les explicaremos esos datos, qué significan y qué implican para los pacientes y para Precision BioSciences de cara al futuro. Siguiente diapositiva, por favor. Cura viral. Este será un concepto muy importante que analizaremos durante el día: la erradicación y eliminación del cccDNA con PBGENE-HBV, y la ausencia de ADN del VHB detectable una vez finalizado el tratamiento. Siguiente diapositiva, por favor. Durante más de 50 años, el problema en el desarrollo de tratamientos para la hepatitis B crónica ha sido que nunca habíamos podido atacar la fuente viral replicante, el cccDNA, hasta ahora.

PBGENE-HBV es un sistema de administración de edición génica mediante nanopartículas lipídicas que ataca el cccDNA, la fuente viral de replicación y de partículas infecciosas, y la elimina. Como pueden ver a su derecha, hemos logrado avances importantes tras décadas de desarrollo de fármacos, pero la mayor parte —y, en realidad, la totalidad— de ese desarrollo se ha centrado en los transcritos de ARN y las proteínas derivados del virus que se encuentran en etapas posteriores. La esperanza era que pudiéramos suprimir estos transcritos y proteínas y permitir que el sistema inmunitario del paciente erradicara por sí solo el cccDNA. Lamentablemente, hasta la fecha ha sido un largo camino y una tarea inalcanzable. Ahora esperamos que, con la llegada de un agente como PBGENE-HBV, que elimina directamente el cccDNA al atacarlo, podamos cambiar de forma permanente los resultados para los pacientes de cara al futuro. Siguiente diapositiva. Cuando nos reunimos por última vez, a fines de mayo, en EASL, Precision BioSciences y el equipo les presentaron los datos de fase I: el primer editor génico y el primer caso de ataque y eliminación del cccDNA en la historia de la hepatitis B crónica.

Les contamos que se había observado un efecto del tratamiento del 100% en 16 pacientes a lo largo de 38 administraciones. Les hablamos de la aparición de un biomarcador clave en sangre para orientar la intervención con el tratamiento y saber cuándo suspender el análogo de nucleósidos. Hablamos de la aparición del biomarcador pgRNA en sangre. En seis pacientes, todos los tratados con PBGENE-HBV tuvieron niveles indetectables de pgRNA después del tratamiento, en el 100% de los casos. Les dijimos que observaríamos la durabilidad. La permanencia es fundamental para la eliminación. Luego, les mostramos la primera evidencia del ataque directo y la eliminación del cccDNA por parte de PBGENE-HBV mediante biopsias moleculares de referencia, tomadas del tejido hepático, que mostraron reducciones logarítmicas del cccDNA, no de las proteínas virales posteriores.

Lo más importante es que empezamos a caracterizar la seguridad de PBGENE-HBV en pacientes con hepatitis B crónica en cuatro niveles de dosis distintos: 0.2, 0.4, 0.65 y 0.8, con énfasis de ahora en adelante en las dosis de 0.4 y 0.65. El equipo les dijo que queríamos incluir a más pacientes con niveles elevados del biomarcador pgRNA en sangre. Queríamos adquirir más experiencia con las dosis de 0.4 y 0.65. Debemos observar una durabilidad crítica de más de seis meses después de PBGENE-HBV. Recuerden que el pgRNA es un indicador indirecto del ADN del VHB, el criterio de valoración de la FDA una vez suspendido el tratamiento. Queríamos profundizar en la caracterización y el perfil de seguridad de estos dos niveles de dosis. Estoy muy orgulloso de este equipo y hoy me enorgullece poder decirles que Precision BioSciences lo ha logrado.

25 pacientes, 59 administraciones, con un plan para avanzar los resultados exitosos de la fase I a la fase II con una dosis de 0.4 miligramos por kilogramo. Siguiente diapositiva. Los datos que respaldan la presentación oral de última hora que MF Yuen presentó ayer. Matt, hiciste un trabajo maravilloso. Muchas gracias. Primero, biopsias hepáticas reproducibles. Les mostramos la primera prueba en EASL y ahora les mostramos otro paciente que recibió 0.4 mg por kg, la dosis que se seguirá utilizando, con una reducción de un log y medio, es decir, una disminución de 35 veces del cccDNA en el hígado. A continuación, la población con niveles elevados de pgRNA, es decir, quienes tienen el biomarcador en sangre indicativo de cccDNA en el hígado. En cuanto al pgRNA, ahora tenemos 11 pacientes. El verde es bueno: 100% indetectable. Cuando el pgRNA se vuelve indetectable después del tratamiento con PBGENE-HBV, los pacientes se mantienen indetectables. Ningún paciente ha vuelto a presentar niveles detectables. Se mantienen en verde, como pueden ver en el gráfico de seguimiento de pacientes. A continuación, la población más difícil de tratar. Los médicos preguntaron: «¿Cómo funcionaría PBGENE en los pacientes con la mayor carga de enfermedad?». El 20% de los pacientes con hepatitis B crónica que tienen infección temprana y son HBeAg positivos.

Esta población tiene entre dos y tres órdenes de magnitud más cccDNA de tipo silvestre en el hígado. PBGENE-HBV es potente con 0.4 miligramos por kilogramo, la dosis que se seguirá utilizando, y con una sola dosis logró eliminar el 99% del pgRNA, en un paciente que partía de 5,600 copias por mililitro. Después de la segunda dosis, como pueden ver con la flecha morada, el pgRNA se volvió completamente indetectable y el paciente se ha mantenido así. Así que, tengan o no el biomarcador en sangre, tengan una carga de enfermedad baja o la más alta, PBGENE-HBV sigue teniendo un efecto terapéutico en todos los pacientes.

La enfermedad es heterogénea, pero el impacto es homogéneo, y el tratamiento sigue eliminando el pgRNA, el biomarcador del ADN del VHB, en todos los pacientes que reciben un análogo de nucleósidos. A continuación, Mark, me gustaría profundizar un poco en el tema, Mark Sulkowski. Dr. Sulkowski, ¿podría contarnos un poco qué cree que estos datos podrían significar para el campo? ¿Qué comentarios está escuchando de sus colegas en Denver?

Bueno, gracias, Michael. Me gustaría dar un paso atrás y volver a esta diapositiva en particular sobre los pacientes con antígeno positivo, y pensar en las personas con hepatitis B, que por lo general se infectan al nacer y presentan niveles de infección inicialmente muy altos. Cuando hablamos de un paciente HBeAg positivo, hablamos de una cantidad enorme de cccDNA en el hígado, y los biomarcadores, como se muestra aquí, en particular el pgRNA, están bastante elevados. A lo largo de décadas de historia natural y tratamiento con NUC, es posible que veamos reducciones de este biomarcador a medida que los pacientes pasan al estado de antígeno negativo. Creo que, para mí, una de las cosas más notables aquí es que eso ocurrió en días y semanas, no en décadas, con una sola dosis de PBGENE. Creo que ha habido mucho entusiasmo en el congreso de hígado por los avances en los tratamientos para el VHB, y PBGENE forma parte de esa conversación.

Gracias, Mark. Espero que podamos continuar nuestra conversación hoy. Siguiente, por favor. Como se comentó, hoy marca un capítulo importante para los pacientes, para Precision BioSciences y para el equipo, y queremos agradecer a todos los pacientes y a nuestros investigadores. Hoy declaramos el éxito de la fase I, y la empresa avanza rápidamente a la fase II, donde evaluaremos las tasas de cura sin tratamiento farmacológico. Voy a cederle la palabra a Cassie para que les cuente sobre la evidencia que respalda la presentación oral de última hora y por qué tenemos tanta confianza para avanzar y evaluar la cura en la fase II. ¿Cassie? Gracias, Michael, y muchas gracias a todos por acompañarnos esta mañana.

Es un verdadero placer y un privilegio poder compartir, en nombre del equipo de Precision, de nuestros pacientes y de nuestros investigadores, los emocionantes datos del estudio ELIMINATE-B. Voy a comenzar con algunos antecedentes sobre la enfermedad para contextualizar este enfoque novedoso. Aquí se muestra el ciclo de vida viral de la hepatitis B. El cccDNA en el hígado es el genoma viral completo que da origen al pgRNA, que es el precursor del ADN del VHB. El cccDNA produce pgRNA, que a su vez produce ADN del VHB; este ADN del VHB puede circular de regreso al hígado y repoblar el conjunto de cccDNA. Este es el ciclo de vida viral de la hepatitis B.