Study update de Nkarta

Agradecemos que hayan podido acompañarnos esta mañana. Quisiera recordarles a todos que en la llamada de hoy se incluirán declaraciones prospectivas y que los resultados reales podrían diferir sustancialmente. Para conocer los factores que podrían causar esas diferencias, consulten los factores de riesgo incluidos en nuestro informe trimestral más reciente en el Formulario 10-Q, presentado ante la SEC. Quiero comenzar agradeciendo a nuestros pacientes y a las personas que los apoyan por su confianza y participación en nuestro estudio. Sin ellos, no sería posible buscar un tratamiento mejor. Estamos aquí por ellos, y no al revés. Nos entusiasma estar aquí en ACR Convergence, en Orlando, donde dos reumatólogos de renombre mundial presentarán datos iniciales sobre nuestra terapia celular CAR NK en investigación, NKX019.

Ayer, el Dr. Guillermo Valenzuela, director médico fundador de Integral Rheumatology and Immunology Specialists, presentó nuestros datos iniciales sobre miositis en una presentación oral. En aproximadamente dos horas, el Dr. Dinesh Khanna, director del Programa de Esclerodermia de la Universidad de Michigan, presentará nuestros datos sobre esclerosis sistémica durante una sesión de pósteres. El miércoles por la mañana, el Dr. Valenzuela ofrecerá otra presentación oral sobre nuestros datos generales de seguridad en todas las indicaciones autoinmunes. Este es el programa de la llamada de hoy. Shawn Rose, nuestro director médico y jefe de Investigación y Desarrollo, les explicará los datos. El presidente, Nadir Mahmood, repasará las oportunidades de mercado y ofrecerá una actualización sobre nuestra disponibilidad de efectivo. Volveré para hacer un breve resumen y luego abriremos el espacio para preguntas. Esta mañana presentamos los primeros datos de nuestro programa de enfermedades autoinmunes en miositis y esclerosis sistémica.

Estas dos indicaciones serán ahora nuestro único enfoque mientras avanzamos hacia los ensayos fundamentales del próximo año. Haremos un seguimiento cuidadoso de los pacientes con artritis reumatoide que hemos tratado hasta ahora, y nos han alentado las respuestas observadas hasta la fecha en cuanto a seguridad y eficacia preliminar, así como las de los pacientes inscritos con otras indicaciones. Sin embargo, ahora estamos centrando nuestro tiempo y recursos en la miositis y la esclerosis sistémica. Volveremos a evaluar las otras indicaciones cuando el tiempo y los recursos lo permitan. La mayor parte de los datos que destacaremos esta mañana corresponde a pacientes con miositis y esclerodermia que tuvieron al menos 90 días de seguimiento y recibieron la dosis más alta que hemos alcanzado hasta ahora. Se trata de tres dosis de 4 mil millones de células administradas los días 0, 3 y 7, para un total de 12 mil millones de células.

En Nkarta, siempre hemos creído que el perfil de seguridad de las células NK permitiría a los pacientes recibir terapia celular de una manera más accesible y conveniente. Nuestras células CAR NK modificadas se administran según sea necesario, sin aféresis y en un entorno ambulatorio, sin pasar la noche en el hospital y con solo dos horas de observación después de cada dosis; además, no es necesario que los pacientes viajen cientos de millas hasta un importante centro académico ni que haya un terapeuta celular de hematología y oncología de guardia en caso de una reacción inmunitaria potencialmente mortal. Además, nuestras células CAR NK alogénicas pueden volver a administrarse, una ventaja clave frente a los enfoques actuales de CAR-T autólogas. Hoy presentaremos datos de prueba de concepto de NKX019 en enfermedades autoinmunes, en pacientes que recibieron un ciclo de tres dosis de células después del preacondicionamiento.

Hay tres aspectos destacados en los datos. En primer lugar, observamos una respuesta a la dosis, en línea con lo que se observaría con un tratamiento tradicional de molécula pequeña o un biológico. En segundo lugar, observamos una eficacia temprana impresionante, en un rango que creemos comparable con lo que se ha reportado para CAR-T. Y, en tercer lugar, el perfil de seguridad de NKX019 sigue siendo muy prometedor y, algo importante, no presenta toxicidades de células efectoras inmunitarias. Hasta la fecha, no se han observado CRS, neurotoxicidad, IEC-HS ni GVHD. Antes de que Shawn repase los datos, quiero hablar sobre nuestro trabajo en curso para optimizar la dosis y algunos hallazgos translacionales clave que no se incluyen en el análisis de datos que presentamos hoy. Los datos que presentamos hoy reflejan tres infusiones de NKX019 administradas los días 0, 3 y 7, después del preacondicionamiento con linfodepleción. El gráfico de la izquierda muestra la exposición a NKX019 y la respuesta a la dosis que hemos observado.

Como pueden ver, cada aumento de dosis, de 1 mil millones a 2 mil millones y luego a 4 mil millones de células, administradas los días 0, 3 y 7, produce un pico más alto y una mayor área bajo la curva. El gráfico de la derecha muestra la recuperación de los niveles de células T del huésped tras la linfodepleción, entre los días 4 y 7. Si volvemos al gráfico de la izquierda, verán que tanto los niveles máximos como la exposición total de la dosis final son menores debido al regreso de esas células T. En otras palabras, lo más probable es que los datos de hoy reflejen una contribución menor de esa tercera dosis. Para abordar esto, recientemente modificamos el protocolo Ntrust para comprimir el esquema de dosificación. Ahora administramos las dosis a los pacientes los días 0, 2 y 4. De esta manera, las tres infusiones se administran antes de que se recuperen esas células T.

Comprimir el régimen de dosificación también es más conveniente para los pacientes. Ahora pueden completar un régimen de tres dosis en cinco días. En la práctica, esto equivale a un aumento de dosis, ya que es posible que hasta ahora los pacientes no hayan recibido todos los beneficios de esa dosis final. Como dije, creemos que nuestros datos iniciales, tanto en miositis como en esclerodermia, son comparables con los de CAR-T. Creemos que estos datos podrían mejorar aún más cuando los pacientes reciban la exposición completa a las tres dosis. El protocolo Ntrust también nos da la opción de aumentar a 6 mil millones de células por dosis, para un total de 18 mil millones de células, y planeamos ejercer esta opción e inscribir a un pequeño grupo de pacientes con el nivel de 6 mil millones de células, con el esquema comprimido de los días 0, 2 y 4. ¿Por qué? Porque nuestro perfil de seguridad hasta la fecha nos da esa flexibilidad, y no queremos dejar de lado ninguna posibilidad de eficacia o durabilidad.

Esa es la ventaja de contar con una terapia celular con un perfil de seguridad limpio y una respuesta a la dosis. Nos debemos a nosotros mismos y a nuestros pacientes iniciar el desarrollo pivotal con la dosis óptima. Un último punto importante que debemos abordar se refiere a las noticias recientes sobre la seguridad en el ensayo de un competidor, en el que se utilizó una terapia celular NK en investigación diferente, administrada con fludarabina como parte del régimen de linfodepleción. Desde que se incorporó la fludarabina al régimen de linfodepleción de Nkarta, nuestro programa ha mantenido un estándar de seguridad uniforme en todos los estudios para los pacientes con insuficiencia renal. Como se establece en nuestro protocolo, los pacientes con función renal comprometida deben recibir una dosis reducida de fludarabina como parte del preacondicionamiento.

Además, los pacientes con un nivel de insuficiencia renal superior al límite establecido no pueden participar en los ensayos Ntrust. Como mencioné, nuestro protocolo también nos da la opción de volver a tratar a los pacientes, y hemos vuelto a tratar a tres pacientes del estudio que no respondieron a su primer ciclo de terapia. Cada uno recibió un segundo ciclo de linfodepleción, seguido de tres infusiones de 4 mil millones de células. Eso suma un total de 12 mil millones de células según el protocolo. Hasta la fecha, los tres pacientes han vuelto a recibir de forma segura el tratamiento con linfodepleción y células, y cuentan con seguimientos de tres, dos y un mes, respectivamente. En un futuro cercano proporcionaremos datos adicionales de seguridad y eficacia preliminar de estos tres pacientes. Shawn les dará más información sobre esto y ahora les presentará los datos iniciales de NKX019.

Gracias, Paul. Buenos días a todos. Es un privilegio presentar estos resultados. Permítanme comenzar explicándoles el diseño del estudio Ntrust. Refleja lo que Paul acaba de describir. NKX019 se administra como un biológico tradicional en un entorno ambulatorio. Los pacientes reciben tres días de preacondicionamiento de linfodepleción, seguidos de tres dosis de NKX019 por infusión. Comenzamos con una dosis de 1 mil millones de células, luego la escalamos a 2 mil millones por dosis y después a 4 mil millones. Paul ya habló de un ajuste reciente del esquema, basado en nuestros hallazgos traslacionales, y de por qué estamos explorando 6 mil millones de células por dosis en preparación para los ensayos pivotales. Según el protocolo del estudio, evaluamos la respuesta durante un máximo de dos años y hacemos seguimiento de la seguridad durante un máximo de 15 años. A la derecha se muestran los criterios de valoración. Ante todo, evaluamos la seguridad y la tolerabilidad.

Anticipando que los niveles de fludarabina aumentan en pacientes con función renal comprometida, desde el inicio nuestro protocolo ha incluido un estándar de seguridad para estos pacientes. Los pacientes con función renal comprometida deben recibir una dosis reducida de fludarabina como parte del preacondicionamiento de linfodepleción. Los pacientes que superan un nivel definido de insuficiencia no pueden participar. También evaluamos la exposición a NKX019 y la depleción y recuperación de células B, lo que nos permite determinar si estamos logrando un reinicio inmunitario. Para evaluar la eficacia, usamos medidas establecidas para cada enfermedad. En la miositis, esa medida es el puntaje total de mejoría. Un TIS40 representa una respuesta moderada. Un TIS60 o superior se considera una respuesta importante. Nuestro objetivo es alcanzar un TIS40, ya que es el umbral definido por ACR y EULAR para una respuesta moderada. El TIS combina la fuerza muscular, las evaluaciones de pacientes y médicos, y otras medidas de la enfermedad; por lo tanto, una respuesta moderada refleja una mejoría amplia de la enfermedad.

Estos criterios ahora se usan ampliamente como criterio de valoración en ensayos de miositis, incluidos los ensayos que respaldaron la aprobación para la dermatomiositis. También medimos la fuerza muscular con MMT8 y la actividad de la enfermedad cutánea con el puntaje de actividad CDASI. En la esclerosis sistémica, analizamos los cambios en el engrosamiento de la piel mediante el puntaje cutáneo modificado de Rodnan, o mRSS, y evaluamos la mejoría general con el puntaje compuesto rCRISS. Como la enfermedad afecta varios sistemas orgánicos, el rCRISS mide la piel, la función pulmonar, la función física y las evaluaciones globales del paciente y del médico. En este caso, nuestro objetivo es alcanzar un rCRISS-25 o superior, lo que significa una mejoría de al menos 25% en varios de esos cinco dominios. Una respuesta en múltiples dominios refleja una mejoría más integral de la actividad de la enfermedad. Esto podría representar un avance significativo en la atención de estos pacientes, quienes suelen recibir terapias dirigidas a un solo sistema orgánico o dominio.

Como es habitual en los ensayos de enfermedades autoinmunes, desaconsejamos firmemente el uso de inmunomoduladores, aunque nuestro protocolo no los prohíbe. Los investigadores pueden usarlos si consideran que es necesario y, cuando eso ocurrió, se indica en los datos. En la cohorte que recibió una dosis de 4 mil millones de células y cuyos datos se presentan hoy, hay un solo paciente que recibió un inmunomodulador después de su primera respuesta, sin recibir ningún retratamiento. Con este marco establecido, pasemos a los datos. Comencemos con la seguridad en todas las indicaciones, con fecha de corte al 18 de septiembre. 40 pacientes con cinco enfermedades autoinmunes recibieron preacondicionamiento con fludarabina y ciclofosfamida, y al menos una dosis de NKX019. En general, NKX019 fue bien tolerado, y los eventos relacionados con el tratamiento fueron principalmente hematológicos y se atribuyeron al preacondicionamiento de linfodepleción. El perfil de seguridad fue, en términos generales, similar en todas las indicaciones, aunque las citopenias fueron más frecuentes en el grupo de nefritis lúpica.