Study result de Rapport Therapeutics, Inc. Common Stock

Gracias por acompañarnos hoy. Hoy temprano, Rapport emitió un comunicado de prensa en el que informó los resultados principales del ensayo de fase II que evalúa RAP-219 en la manía bipolar. El comunicado está disponible en el sitio web de la compañía y en nuestras presentaciones ante la SEC. Durante esta llamada, la gerencia hará declaraciones prospectivas, incluidas las relacionadas con su ensayo de fase II de RAP-219 en la manía bipolar, así como con el momento de la publicación de los datos, nuestros planes en curso y futuros ensayos clínicos, los planes de desarrollo de la compañía y la posible oportunidad comercial de RAP-219. Estas declaraciones están sujetas a riesgos e incertidumbres descritos en nuestras presentaciones ante la Comisión de Bolsa y Valores de Estados Unidos. Los resultados reales pueden diferir sustancialmente de los expresados o implícitos. Consulten nuestras presentaciones ante la SEC para conocer los riesgos correspondientes. La compañía no asume ninguna obligación de actualizar estas declaraciones, salvo que la ley lo exija.

Me acompañan en la llamada de hoy por parte de Rapport Abe Ceesay, director ejecutivo; el Dr. Jeff Sevigny, director médico de Rapport; y Troy Ignelzi, director financiero. Presentaremos un panorama general de RAP-219 y de la necesidad y oportunidad en la manía bipolar. Luego compartiremos los resultados principales de nuestro ensayo de fase II en la manía bipolar, repasaremos nuestros catalizadores a corto plazo y ofreceremos un panorama financiero. Nos acompaña el Dr. Gary Sachs, director fundador de la Clínica y el Programa de Investigación sobre Trastorno Bipolar del Mass General Hospital y profesor clínico asociado de Psiquiatría en la Harvard Medical School, quien compartirá su perspectiva sobre los resultados del ensayo clínico. Al finalizar las declaraciones preparadas, abriremos la llamada para preguntas. Dicho esto, ahora le cedo la palabra a Abe.

Gracias, Julie. Buenos días a todos y gracias por acompañarnos hoy en esta llamada. Este es un día muy emocionante para los pacientes y para Rapport. Nos complace compartir los resultados de nuestro ensayo de prueba de concepto de fase II de RAP-219 en manía bipolar. En nuestro camino para construir la empresa líder en neurociencia de precisión, nuestra visión siempre fue establecer una cartera de productos y un producto con RAP-219. El año pasado dimos el primer paso hacia esa visión, al establecer la prueba de concepto en las crisis focales de inicio con nuestros sólidos datos de fase II. Hoy damos el siguiente paso y alcanzamos la prueba de concepto en la manía bipolar. Por separado, las crisis focales de inicio y la manía bipolar representan, cada una, oportunidades de mercado de miles de millones de dólares. Nuestro ensayo de fase II logró resultados estadísticamente significativos tanto en los criterios de valoración primarios como en los secundarios, y el candidato a producto fue bien tolerado.

En los ensayos neuropsiquiátricos, es importante observar un patrón de beneficio consistente en las distintas mediciones. Es importante destacar que el beneficio clínico se observó de manera consistente en las distintas mediciones. Una forma clave de evaluar y comprender los datos de eficacia en los ensayos clínicos con esta población de pacientes es analizar los ítems individuales que componen la YMRS. Como Jeff explicará en breve, RAP-219 mejoró más que el placebo en la puntuación de cada ítem individual de la YMRS y alcanzó significación nominal en varias puntuaciones clave. En cuanto a la tolerabilidad, el fármaco fue bien tolerado. Todos los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) fueron de intensidad leve a moderada, y la incidencia fue similar a la del placebo. La tasa de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue baja, y seguimos observando un perfil de tolerabilidad favorable. Al igual que en las crisis focales de inicio (FOS), en la manía bipolar, el perfil de tolerabilidad diferenciado que logra su novedoso mecanismo posiciona a RAP-219 como un posible tratamiento transformador para esta población de pacientes.

Los datos respaldan claramente que avancemos a la fase III, y el equipo ya se está preparando para ello. Después de revisar los datos con más detalle, Jeff hablará sobre los próximos pasos del programa y algunas mejoras que creemos que podemos incorporar al programa de fase III para potencialmente aprovechar aún más estos resultados. Me gustaría repasar brevemente la justificación científica para avanzar con RAP-219 en la manía bipolar. A diferencia de nuestro trabajo en las crisis focales de inicio, este programa no contaba con el mismo grado de traducción preclínica directa. En cambio, nuestra decisión de estudiar RAP-219 en la manía bipolar se basó en la literatura científica y en nuestra comprensión del mecanismo. Esa justificación se basa en dos temas clave. En primer lugar, un creciente conjunto de publicaciones identifica el exceso de glutamato como un factor clave de la manía bipolar.

En segundo lugar, este exceso de glutamato se expresa en gran medida en la red corticolímbica, que coincide directamente con la expresión de los receptores AMPA que contienen TARPγ8, el objetivo de RAP-219. En esencia, creemos que, si lográramos demostrar la prueba de concepto, RAP-219 podría representar un nuevo enfoque de precisión para tratar la manía bipolar. Uno, impulsar la actividad clínica y, al mismo tiempo, mitigar potencialmente los efectos adversos gravosos asociados con las terapias actuales. En cuanto a la oportunidad de mercado, la manía bipolar podría ampliar significativamente el potencial de RAP-219. Aproximadamente 8 millones de adultos en Estados Unidos tienen trastorno bipolar. De ellos, alrededor de 3.6 millones reciben un diagnóstico y se estima que 1.6 millones experimentan manía bipolar. Creemos que el TAM inmediato comprende a los más de 1 millón de adultos que reciben tratamiento de segunda o tercera línea, en quienes es común la terapia combinada y el cambio de tratamiento.

Para contextualizar estos datos, es útil comprender el panorama actual de tratamiento para los pacientes que viven con manía bipolar y dónde podría encajar RAP-219. Esta población tiene una necesidad insatisfecha considerable. Los pacientes acuden tanto a entornos hospitalarios como ambulatorios y reciben tratamiento agudo, principalmente con antipsicóticos atípicos, medicamentos anticonvulsivos aprobados para esta afección y litio. Estos agentes de acción amplia se asocian con efectos adversos gravosos bien conocidos, como sedación, acatisia, síntomas extrapiramidales, aumento de peso y cambios metabólicos. Estos problemas de tolerabilidad son inaceptables para los pacientes y representan una carga significativa que a menudo los lleva a dejar de tomar sus medicamentos. Las tasas de interrupción y falta de adherencia son altas: alrededor del 40% de los pacientes interrumpe el tratamiento y, como resultado, muchos recaen y siguen atravesando ciclos de la enfermedad. Antes de cederle la palabra a Jeff, me gustaría contextualizar a los pacientes que participaron en este ensayo.

La manía bipolar es una afección compleja. En la parte superior de esta diapositiva se encuentran los criterios del DSM-5 que definen un episodio maníaco. Siete síntomas centrales, de los cuales tres o más caracterizan un episodio. En la parte inferior se encuentran los síntomas que presentan realmente estos pacientes. Al inicio, presentan agitación y a menudo muestran conductas disruptivas y agresivas, características psicóticas, ansiedad, abuso de sustancias, ideación suicida y falta de introspección. Al revisar los datos que compartirá Jeff, les recomiendo tener presentes dos consideraciones. Primero, ¿en qué aspectos está teniendo impacto el fármaco desde el punto de vista de la eficacia? Segundo, ¿cómo se desempeña en cuanto a tolerabilidad? Los eventos adversos conductuales, como la agresividad, han sido una consideración para este mecanismo y, según nuestros datos, hasta la fecha no hemos observado esos eventos adversos con RAP-219. De hecho, observamos mejoras en el dominio conductual de la YMRS.

Creemos que estos datos respaldan nuestro camino a seguir en la manía bipolar y también orientan el desarrollo más amplio de RAP-219, incluso en la epilepsia. Dicho esto, le cedo la palabra a Jeff.

Muy bien, excelente. Gracias, Abe. Buenos días y gracias por acompañarnos esta mañana. Soy Jeff Sevigny, director médico de Rapport Therapeutics. El ensayo de prueba de concepto de fase II en manía bipolar cumplió tanto los criterios de valoración primarios como los secundarios y fue bien tolerado. El cambio ajustado por placebo respecto del valor inicial en la YMRS en la semana 3, que fue el criterio de valoración primario, fue de 3.1 puntos y resultó estadísticamente significativo. El efecto se debió a una reducción absoluta de 15.4 puntos en el grupo de tratamiento con RAP-219. El criterio de valoración secundario fue la puntuación de gravedad de la manía del CGI-BP ajustada por placebo, que mostró una mejora estadísticamente significativa de 0.4 puntos en la semana 3. En un análisis exploratorio preespecificado, los 11 ítems de la YMRS favorecieron numéricamente al grupo de tratamiento con RAP-219, y cuatro ítems, incluidos la irritabilidad y el comportamiento agresivo, alcanzaron significación nominal.

En cuanto a la seguridad, RAP-219 fue bien tolerado y no hubo eventos adversos (EA) graves ni severos durante el período de tratamiento. Las interrupciones del tratamiento debido a EA fueron inferiores al 5%. La incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) y de EAET psiquiátricos estuvo equilibrada entre los dos grupos. Por último, los eventos adversos que suelen reportarse con los antipsicóticos atípicos, como somnolencia, mareos, acatisia y otros síntomas extrapiramidales, no se reportaron o se presentaron con tasas muy bajas en este estudio. El diseño del estudio fue convencional. Se inscribió a pacientes con manía bipolar aguda de acuerdo con los criterios del DSM-5 y con una puntuación de 25 o más en la YMRS. Los pacientes elegibles fueron asignados al azar a RAP-219, con una titulación de 2 o 4 días hasta alcanzar 0.75 miligramos, o a placebo; luego, se les dio seguimiento en un entorno hospitalario durante un período de tratamiento de 3 semanas. Al completar el período de tratamiento de 3 semanas, los pacientes ingresaron a un período de seguimiento de seguridad de 8 semanas.

Señalaría que este fue un estudio de monoterapia, por lo que, antes de la inscripción, los pacientes debían pasar por un período de lavado de cualquier tratamiento utilizado para el trastorno bipolar, así como de cualquier ansiolítico o hipnótico. Se permitió el uso de lorazepam de rescate definido por el protocolo durante los períodos de selección y tratamiento. El criterio de valoración primario fue el cambio desde el inicio en la escala YMRS ajustado por placebo, y el criterio de valoración secundario fue el cambio desde el inicio en la escala de gravedad de la manía bipolar CGI, ajustado por placebo; ambos se evaluaron en la semana 3. Hoy presentamos los resultados del período de tratamiento de 3 semanas. En cuanto a la disposición de los pacientes, de los 253 pacientes asignados al azar, 127 recibieron placebo y 126 recibieron RAP-219; de estos, 112 y 95, respectivamente, completaron el período de tratamiento de 3 semanas. En ambos grupos, el principal motivo de interrupción temprana fue el retiro del consentimiento. Los motivos se enumeran a la derecha y, como notarán, los más comunes fueron razones personales o familiares.

La interrupción temprana debido a eventos adversos fue baja: 0.8% con placebo y 3.2% con RAP-219. Esos eventos adversos fueron agitación, en un paciente de cada grupo. En el grupo de RAP-219, hubo un caso de herpes zóster, un esguince de tobillo y un caso de ideación suicida. Agregaría que también hubo un caso de ideación suicida en el grupo de placebo y que, en ambos casos, el investigador consideró que no estaban relacionados con el tratamiento del estudio. Los dos grupos de tratamiento estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características demográficas y basales. Las puntuaciones basales de la YMRS y de la escala de gravedad de la manía bipolar CGI aparecen en la parte inferior de la tabla y fueron consistentes con una población con manía bipolar de moderada a grave. Se alcanzó el criterio de valoración primario, con un cambio desde el inicio en la YMRS ajustado por placebo de 3.1, estadísticamente significativo, en la semana 3.