Resultados del estudio de Disc Medicine, Inc. Common Stock

Buenos días y bienvenidos todos. Les habla John Quisel, CEO de Disc Medicine, y hoy me acompañarán Will Savage, nuestro director médico, y Pamela Stephenson, nuestra directora comercial. Estamos aquí para revisar los resultados principales del ensayo APOLLO de fase III de bitopertin en la protoporfiria eritropoyética, o EPP. Antes de comenzar, algunos puntos preliminares. Quisiera recordarles a todos que haremos declaraciones prospectivas, y que estas deben considerarse en contexto con los materiales que hemos presentado ante la SEC y publicado en nuestro sitio web. Además, bitopertin, selcodebart y DISC-3405 son agentes en investigación y no están aprobados para su uso como terapias en ninguna jurisdicción del mundo. Bien. Como se indicó en el comunicado de prensa de esta mañana, los resultados principales de APOLLO son muy positivos: se alcanzaron todos los criterios de valoración primarios y secundarios, con valores P notablemente sólidos.

En unos minutos compartiremos datos adicionales en esta llamada. Primero, quiero tomar distancia y observar el panorama general. Estos resultados representan un avance científico significativo en la EPP y demuestran por primera vez en la clínica que, al dirigirse a la producción del metabolito tóxico protoporfirina IX, o PpIX, que causa esta enfermedad debilitante, es posible lograr mejoras sin precedentes en indicadores importantes del estado de la enfermedad. Espero que estos resultados cambien de forma permanente el enfoque del desarrollo de fármacos en este campo. Además, esta combinación de datos y los numerosos relatos de pacientes documentados públicamente sugieren que bitopertin tiene el potencial de cambiar fundamentalmente la atención y la experiencia de vida de los pacientes con EPP. En conjunto, son resultados muy alentadores. Quiero expresar mi agradecimiento a todos los que ayudaron a hacerlo posible.

Los pacientes merecen el mayor agradecimiento por confiarnos su salud y participar en nuestros ensayos. Agradecemos mucho a los grupos de defensa de pacientes y a los médicos que han trabajado estrechamente con nosotros, así como a los científicos académicos que describieron la base molecular de esta enfermedad durante décadas de investigación. También debo decir que agradecemos a quienes aportaron el capital para respaldar estos esfuerzos de investigación y desarrollo. No podríamos hacerlo sin todos ustedes. Quiero agradecer al equipo de Disc que diseñó y ejecutó una excelente serie de ensayos, aprovechando lo aprendido en la fase II para diseñar un ensayo de fase III exitoso. Había mucha ansiedad antes de conocer estos resultados, y con razón: estos criterios de valoración son extremadamente difíciles. Nuestro equipo respondió y cumplió tanto en lo operativo como en lo estadístico.

Este fue nuestro primer ensayo multinacional de fase III como empresa, y creo que no será el último. Ahora podemos avanzar con gran confianza mientras comenzamos a diseñar y planificar la ejecución de ensayos de fase III para otros programas de nuestra cartera dirigidos a trastornos sanguíneos graves. Tenemos un gran equipo de desarrolladores de fármacos en Disc, y el futuro es prometedor. Bien. Ahora, en cuanto a los datos principales, APOLLO alcanzó ambos criterios de valoración coprimarios y todos los criterios secundarios. Volvimos a demostrar que bitopertin actúa sobre la fisiopatología subyacente de la EPP y reduce la PPIX en sangre total, que es el impulsor bioquímico de la intolerancia a la luz y otras complicaciones de la enfermedad. También demostramos por primera vez de manera inequívoca que bitopertin aumentó el tiempo que los pacientes del ensayo pudieron permanecer bajo la luz sin dolor y redujo significativamente la cantidad de reacciones fototóxicas que experimentaron.

También observamos mejoras significativas en el tiempo hasta el pródromo y en las medidas de calidad de vida informadas por los pacientes. Bitopertin ya se ha estudiado en más de 4,000 participantes en ensayos clínicos a lo largo de su desarrollo, y en APOLLO observamos un perfil de seguridad y tolerabilidad generalmente favorable, consistente con estudios previos en EPP. También cabe destacar que APOLLO se completó en un plazo notablemente breve y que casi todos los pacientes optaron por continuar el tratamiento en la parte de extensión abierta. En conjunto, estos datos ofrecen evidencia convincente del beneficio clínico de bitopertin para los pacientes con EPP. Esperamos volver a presentar una NDA ante la FDA antes de que termine este año, lo que establecería un plazo para una decisión de la FDA prevista para mediados de 2027.

Ahora, reconocemos que algunos asistentes a la llamada de hoy quizá conozcan menos la EPP y la XLP, así que le pasaré la palabra a Will para que ofrezca una breve descripción de la enfermedad antes de revisar con más detalle el diseño del ensayo APOLLO y sus resultados principales.

Gracias, John. Quiero tomarme un momento para hablar sobre la EPP y por qué se necesitan tanto nuevos tratamientos para esta población de pacientes. Esta es una enfermedad grave, rara, debilitante y de por vida, causada por una mutación genética que provoca la acumulación tóxica del precursor metabólico del hemo, la PPIX. La protoporfiria ligada al cromosoma X es una variante genética de la EPP que también provoca la acumulación de PPIX. La principal manifestación clínica es la fotosensibilidad extrema, con ataques de dolor intenso e incapacitante llamados reacciones fototóxicas cuando los pacientes se exponen a la luz. La PPIX es una molécula fotorreactiva, y los pacientes esencialmente sufren una quemadura química desde adentro cuando se exponen demasiado a la luz solar.

La fotosensibilidad causada por la acumulación de PPIX significa que los pacientes suelen poder pasar unos 30 minutos, y a veces apenas un par de minutos, bajo el sol antes de presentar síntomas, incluidos dolor insoportable, hinchazón y ardor, que pueden durar de forma continua durante días. El temor al sol y el impacto psicosocial de una vida en la que se evita la luz solar hacen que muchos pacientes sufran ansiedad y depresión. Las consecuencias de la acumulación de PPIX son sistémicas. Por ejemplo, cerca de un tercio de los pacientes presenta complicaciones hepatobiliares, que pueden progresar a insuficiencia hepática y poner en riesgo la vida. No existe cura ni tratamiento que modifique la enfermedad para la EPP, por lo que los pacientes suelen controlarla evitando la luz, usando ropa protectora de pies a cabeza o, a veces, usando agentes bronceadores.

Nuestra aspiración es ofrecer una opción de tratamiento oral que actúe sobre la causa de la enfermedad y permita a los pacientes aliviar el impacto debilitante de la EPP, la carga multifacética de la intolerancia a la luz, la necesidad de planificar cada día en función de la exposición al sol y el dolor de las reacciones fototóxicas, y simplemente vivir su vida. Diseñamos APOLLO, nuestro estudio global de fase III, para captar específicamente estos aspectos de la enfermedad. APOLLO es un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 60 miligramos de bitopertin frente a placebo durante seis meses. APOLLO incluyó adultos y adolescentes de 12 años o más con EPP o XLP. La aleatorización se estratificó según la tolerancia a la luz al inicio y la región geográfica. El estudio tuvo dos criterios de valoración coprimarios.

El tiempo mensual total promedio bajo la luz solar sin dolor entre las 10:00 A.M. y las 6:00 P.M. durante el sexto mes, y el cambio porcentual con respecto al inicio en la PPIX libre de metales en sangre total a los seis meses. Hoy compartiremos los resultados principales de APOLLO. Aquí se muestran las características iniciales de los 183 participantes de APOLLO. Pueden ver que los grupos de tratamiento estuvieron generalmente bien equilibrados en las principales características demográficas y de la enfermedad. El estudio superó su objetivo original de inscripción de 150 participantes y finalmente aleatorizó a 183 en solo 10 meses, lo que refleja el gran interés de pacientes y médicos. Cabe destacar que contamos con una representación significativa de adolescentes: 34 participantes tenían entre 12 y 17 años, y existe una necesidad insatisfecha considerable en este grupo más joven. El 7% de los participantes tenía XLP. En términos geográficos, tuvimos una buena representación global, con una distribución aproximadamente equitativa entre pacientes de EE. UU. y de fuera de EE. UU.

También hubo una distribución equitativa de la estación en que los pacientes completaron el estudio APOLLO: la mitad completó su último mes en primavera/verano y la otra mitad en los meses de otoño/invierno. En general, estas características demográficas y basales son típicas de la población de pacientes con EPP y similares a las de nuestros estudios de fase II. Antes de revisar los datos principales, debo señalar lo convincentes que son estos resultados. No solo se alcanzaron todos los criterios de valoración primarios y secundarios, sino que se alcanzaron con una magnitud clínicamente significativa y una sólida significación estadística. En cuanto a nuestros criterios coprimarios, bitopertin alcanzó ambos y demostró una reducción estadísticamente significativa de la PPIX y un aumento del tiempo total bajo la luz sin dolor en el sexto mes del ensayo.

Los participantes tratados con bitopertin tuvieron una reducción del 45.8% en la PPIX libre de metales en sangre total en el mes 6 frente al inicio, y una reducción de la PPIX 41.4% mayor que con placebo, con un valor P inferior a 0.0001. En consonancia con los ensayos clínicos AURORA y BEACON, estos resultados siguen respaldando el potencial de bitopertin para modificar la EPP y la XLP al reducir la producción en el organismo del metabolito causante de la enfermedad. Con esta reducción de la PPIX, observamos una mejora estadísticamente significativa de 12.2 horas en el tiempo total promedio bajo la luz sin dolor durante el mes 6 de tratamiento frente a placebo, con un valor P de 0.001. Pueden ver que el eje Y comienza en 20, lo que busca indicar aproximadamente una extrapolación de la tolerancia mensual inicial a la luz a partir de la evaluación basal de 2 semanas. El tiempo promedio inicial bajo la luz durante el periodo de evaluación de 14 días fue de 11.4 horas para el grupo de bitopertin y de 10.7 horas para el grupo de placebo.

Es importante señalar que este criterio de valoración no mide la tolerancia máxima a la luz. Mide cuánto tiempo pudieron elegir los pacientes pasar bajo la luz durante el estudio. Los criterios secundarios ofrecen más información sobre las mejoras en la tolerancia a la luz con bitopertin. En el primer criterio secundario, bitopertin redujo drásticamente en un 71% la tasa de incidencia de las reacciones fototóxicas dolorosas graves que experimentaron los pacientes frente a placebo, con un valor P inferior a 0.0001. Para poner esta reducción en perspectiva, también presentamos a la derecha el número total de reacciones fototóxicas observadas en cada grupo de tratamiento durante el periodo de tratamiento de 6 meses: 231 en pacientes con placebo y 71 en pacientes con bitopertin. Cabe destacar que esta marcada reducción de las reacciones fototóxicas ocurrió mientras los pacientes pasaban más tiempo bajo el sol.