Study update de Xencor, Inc.

Gracias y buenos días. Ayer emitimos un comunicado de prensa en el que presentamos los temas que planeamos tratar en esta transmisión por internet, incluidos los resultados de las cohortes de expansión de dosis del estudio de fase I de XmAb819 en carcinoma de células renales de células claras avanzado. El comunicado de prensa está disponible en www.xencor.com. Por parte de Xencor, comentarán en esta llamada Bassil Dahiyat, presidente y director ejecutivo; John Desjarlais, vicepresidente ejecutivo y director científico; Dane Leone, vicepresidente ejecutivo y director de estrategia; y Jeff Chou, vicepresidente sénior y director de Desarrollo Clínico de los programas de oncología de Xencor. También nos acompaña el Dr. Sumanta Pal, profesor y vicepresidente de Asuntos Académicos del City of Hope Comprehensive Cancer Center, quien nos acompañará para repasar su presentación de ayer en la conferencia ESMO. Después de las declaraciones preparadas y la presentación, abriremos la llamada para que la gerencia responda sus preguntas.

Las diapositivas que utilizaremos hoy deberían estar visibles aquí en la transmisión por internet y estarán disponibles para descargar en la sección de Eventos y Presentaciones de nuestro sitio web aproximadamente cuando concluyan nuestras declaraciones. Antes de comenzar, quisiera recordarles que, durante esta conferencia, la gerencia de Xencor podría hacer declaraciones prospectivas, incluidas declaraciones sobre los planes y objetivos de la gerencia, futuras ofertas de productos y programas de investigación y desarrollo, así como futuros resultados financieros y operativos, futuras condiciones del mercado, operaciones futuras, los esfuerzos de colaboración de la compañía y sus necesidades de capital. Estas declaraciones prospectivas no son hechos históricos, sino que se basan en las expectativas y creencias actuales, así como en la información que tenemos disponible en este momento.

Los resultados de los acontecimientos descritos en estas declaraciones prospectivas están sujetos a riesgos conocidos y desconocidos, incertidumbres y otros factores que podrían hacer que los resultados reales difieran sustancialmente de los previstos en dichas declaraciones, incluidos, entre otros, los factores descritos en la sección Factores de riesgo de nuestro informe anual más reciente presentado en el Formulario 10-K y en los informes trimestrales presentados posteriormente en el Formulario 10-Q. Estas declaraciones se refieren únicamente a la fecha de hoy y no asumimos ninguna obligación de actualizarlas, salvo que la ley lo exija. Ahora le cedo la palabra a Bassil.

Gracias, Charles, y gracias a todos por acompañarnos hoy. Nos complace mucho compartir los datos presentados ayer en ESMO sobre las cohortes de expansión de fase I de XmAb819 en carcinoma de células renales de células claras, y actualizar nuestros planes para el programa. Creo que estos datos consolidan la posición de Xencor a la vanguardia en el uso de activadores de células T para atacar tumores sólidos, una modalidad emergente que, en nuestra opinión, ofrece inmunoterapia de precisión contra tumores sólidos al dirigir el sistema inmunitario contra las células adecuadas. Actualmente hay dos programas de fase III en curso, ambos con datos alentadores generados por Xencor mediante nuestra plataforma XmAb y el formato 2+1 para la selectividad en la dirección al tumor. ASP2138 de Astellas y xaluritamig de Amgen. Esperamos que XmAb819 sea el tercero en llegar a estudios fundamentales cuando iniciemos el ensayo previsto en 2027.

No conocemos ninguna otra plataforma de activadores de células T ni ninguna otra compañía que haya avanzado tanto frente a la enorme necesidad médica no satisfecha en oncología de tumores sólidos. Además, estamos a la espera de una actualización de nuestro socio J&J sobre la combinación de pasritamig con JNJ-9401 y el biespecífico XmAb CD28. Es importante poner esta actualización en otro contexto. Durante los últimos tres años nos hemos enfocado en la excelencia en la ejecución y la estrategia de los ensayos clínicos, procurando que Xencor materialice el valor de las moléculas XmAb sumamente prometedoras que creamos. Pueden ver que el ritmo de los ensayos se está acelerando y, lo que es más importante, esperamos que los múltiples resultados de estudios que se obtengan continúen hasta 2027, comenzando dentro de dos semanas con los datos iniciales de fase I-B de plamotamab para la artritis reumatoide en el ACR. Luego, los datos de fase I de XmAb412, nuestro biespecífico TL1A/IL23.

Después, el criterio de valoración principal de nuestro estudio global de fase II-B de XmAb942 en colitis ulcerosa, además de nuevas actualizaciones de datos de los estudios en curso de XmAb819. Volviendo a 819, el problema central al atacar el carcinoma de células renales o cualquier tumor sólido es la expresión casi universal de antígenos asociados a tumores en tejidos normales, con mucha frecuencia en órganos vitales. La distribución más favorable de la diana se da cuando su nivel es alto en las células tumorales, más alto que en las células sanas, pero aun así la diana está presente en estas células sanas. El desarrollo de fármacos dirigidos a dianas de tumores sólidos ha implicado un equilibrio entre una alta potencia antitumoral y, por ende, un gran impacto, y una alta selectividad, que evita la toxicidad. Este esquema de 2x2 ilustra el punto. En la parte inferior derecha se encuentran las quimioterapias muy activas, pero tóxicas; en la parte superior izquierda, los anticuerpos monoclonales tradicionales, muy selectivos, pero sin mecanismos potentes para eliminar células.

Los ADC y los activadores de células T de primera generación incorporaron funciones citotóxicas muy activas a los anticuerpos, mediante moléculas quimioterapéuticas y el reclutamiento de células T, respectivamente. Pero comprometen la selectividad, como se observa en la eliminación por parte de los ADC de células tumorales con niveles bajos o incluso nulos de la diana, y en perfiles de toxicidad que reflejan su ligando quimioterapéutico. En el caso de los activadores de células T de primera generación, hay desafíos de toxicidad que dificultan alcanzar y mantener dosis eficaces en indicaciones de tumores sólidos. Con nuestra plataforma 2+1, hemos intentado aumentar la selectividad de los activadores de células T sin comprometer la actividad antitumoral, para ampliar tanto las ventanas terapéuticas como los casos de uso. Ahora le cedo la palabra a John Desjarlais, nuestro veterano director científico y coinventor de nuestra plataforma XmAb, para que describa cómo lo hicimos para crear 819 y los demás constructos 2+1.

Gracias, Bassil. Dado que la plataforma XmAb 2+1 ha sido fundamental para nuestra estrategia y la de nuestros socios de desarrollar activadores de células T para tumores sólidos, quisiera repasar el concepto general. En primer lugar, el formato 2+1 se une a los tumores como lo hacen los anticuerpos naturales. En concreto, tenemos un direccionamiento bivalente al antígeno tumoral.

Esto nos proporciona un potente enfoque de ingeniería para crear activadores de células T con una mayor selectividad entre tumores y células normales. Esto funciona ajustando la afinidad del brazo dirigido al tumor, de modo que el anticuerpo pueda mantener una alta unión o avidez por las células tumorales con alta densidad que expresan mucho la diana, mientras evita las células normales que expresan niveles más bajos de nuestra diana. Se trata de un fenómeno biofísico bien validado, que se debe a la mayor capacidad del segundo brazo de unión para encontrar rápidamente otra diana cuando hay muchas alrededor, como ocurre con los anticuerpos naturales. En cambio, cuando se utiliza un biespecífico 1+1, ese único brazo dirigido al tumor debe tener suficiente afinidad por sí solo para impulsar la unión a las células tumorales, lo que significa que es mucho más difícil distinguir las células tumorales de las normales.

Como se trata de un fenómeno biofísico bien conocido, podemos desarrollar modelos QSP para ayudarnos a ajustar la selectividad entre tumor y tejido normal para una diana determinada y sus rangos de densidad. En el gráfico de la parte superior derecha pueden ver un XmAb 2+1 optimizado mediante QSP para una densidad hipotética de la diana de 30,000 y una densidad en células normales tres veces menor. Para este escenario, el modelo muestra una fuerte eliminación de las células tumorales de mayor densidad, con una actividad significativamente menor en las células normales. En la parte inferior derecha, si aplicamos ese mismo rango de densidad a un biespecífico 1+1, pueden ver que el modelo predice muy poca capacidad para distinguir entre células tumorales y normales, lo que, por supuesto, significa que tendrá un mayor potencial de generar problemas de seguridad. De hecho, la única manera de recuperar más selectividad con un 1+1 es reducir su afinidad, lo que significa que nos costaría lograr una eliminación suficiente de las células tumorales.

Ahora centrémonos más específicamente en XmAb819, el XmAb 2+1 de Xencor que desarrollamos para tratar el cáncer de riñón. En el diagrama del anticuerpo pueden ver que tiene dos brazos que se unen a ENPP3 y un único brazo dirigido a CD3. Por supuesto, ajustamos su afinidad y avidez para optimizar la selectividad entre tumores y células normales. El gráfico del medio lo muestra claramente: podemos observar una eliminación significativamente mayor de una línea celular tumoral con alta densidad que de otra con menor expresión de ENPP3. Por último, en el gráfico de la derecha podemos observar una fuerte actividad antitumoral de XmAb819 en nuestros modelos preclínicos de tumores en ratones. Cabe destacar que el mismo modelo no responde en absoluto al bloqueo de PD-1. Inicialmente desarrollamos XmAb819 para tratar el cáncer de riñón, específicamente el carcinoma renal de células claras, pero sabemos que la diana también se expresa, en cierta medida, en una amplia variedad de histologías.

Como pueden ver en este amplio conjunto de datos de inmunohistoquímica (IHC) que recopilamos, ENPP3 se expresa de manera intensa y uniforme en el carcinoma renal de células claras. También observamos que una buena proporción de pacientes con carcinoma renal papilar expresa niveles altos, y que un número considerable de pacientes con cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites y de pacientes con cáncer de pulmón expresa niveles significativos. A la derecha incluimos algunas imágenes representativas de IHC de varias de estas histologías. Ahora que hemos observado una actividad convincente en el carcinoma renal de células claras, recientemente abrimos cohortes para carcinoma renal papilar, cáncer colorrectal y cáncer de pulmón. Aunque no necesitamos realizar una preselección para evaluar la expresión de ENPP3 en el carcinoma renal de células claras, la inclusión en estas otras cohortes depende de que se observe una expresión alta mediante IHC. Xencor siempre ha dado prioridad a la creación de formatos modulares de anticuerpos con alta estabilidad, facilidad de desarrollo y una fabricación robusta mediante protocolos de purificación sencillos.

Creemos que este enfoque ha dado muy buenos resultados clínicos, y nos ha entusiasmado observar avances tan convincentes en muchas moléculas en etapa clínica nuestras y de nuestros socios. Con un formato estructural tan sólido para XmAb819, nos complace observar un buen perfil farmacocinético en nuestros pacientes. El gráfico muestra el perfil farmacocinético poblacional ajustado de XmAb819 durante las fases de dosis de cebado y escalonamiento, hasta alcanzar las dosis objetivo de 100, 200 y 400 microgramos por kilogramo. El modelo estima una vida media terminal de aproximadamente 8 días. Ese perfil permite administrar la dosis cada 2 semanas o, creemos, cada 3 semanas, particularmente una vez alcanzada la dosis objetivo. Las áreas sombreadas del gráfico muestran las regiones importantes para nuestro modelo QSP de citotoxicidad de XmAb819: el rango de EC50 a EC80 aparece en gris claro y el rango de EC80 en adelante, en gris oscuro.