Investor update de Lexeo Therapeutics, Inc. Common Stock

Gracias. Antes de comenzar, quisiera recordarles que en esta llamada se harán declaraciones prospectivas sobre las expectativas, los planes y las perspectivas futuras de Lexeo, las cuales constituyen declaraciones prospectivas a los efectos de la disposición de puerto seguro de la Ley de Reforma de Litigios sobre Valores Privados de 1995. Los resultados reales podrían diferir sustancialmente de los indicados en estas declaraciones prospectivas debido a diversos factores importantes, incluidos los que se analizan en nuestras presentaciones ante la SEC. Dicho esto, quisiera ceder la palabra a nuestro director ejecutivo, Nolan.

Gracias, Ashley, y gracias a todos los que nos acompañan hoy. Nos entusiasma el potencial de LX2020 y la oportunidad que tenemos por delante en PKP2 ACM. Creemos que esta es un área poco valorada dentro de las enfermedades cardiovasculares raras. PKP2 ACM es una enfermedad genética grave y progresiva para la que no existe ningún tratamiento aprobado diseñado para modificar su curso, y la población afectada es más numerosa que la de muchas indicaciones tradicionales de terapia génica para enfermedades raras. Con datos adicionales previstos para este trimestre, la conversación de hoy brindará un contexto importante sobre por qué creemos que se trata de una oportunidad atractiva, incluida la carga clínica de la enfermedad, los fundamentos científicos de LX2020 y el marco que utilizaremos para evaluar la respuesta clínica al tratamiento. Más adelante, el Dr. Gasperetti ofrecerá una perspectiva clínica importante sobre la evaluación de la carga de arritmias ventriculares en pacientes con PKP2 ACM.

Para comenzar con la enfermedad y la importante necesidad médica no satisfecha, cedo la palabra a nuestra directora médica, Nani Bhalla.

Gracias, Nolan. PKP2 es una enfermedad cardíaca genética grave, progresiva y potencialmente mortal. Es una enfermedad rara que afecta a una población numerosa y ofrece un potencial comercial global significativo, incluidos 60,000 afectados en EE. UU. La enfermedad tiene manifestaciones tanto eléctricas como estructurales. Los pacientes presentan contracciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular no sostenida y sostenida, disfunción ventricular progresiva y, en los casos más graves, muerte cardíaca súbita. La enfermedad suele manifestarse durante la adolescencia o al inicio de la edad adulta, lo que supone toda una vida de incertidumbre, monitoreo, restricciones para hacer ejercicio y carga de tratamiento. El impacto no se limita a los eventos cardíacos medibles. Los pacientes suelen vivir con la preocupación de que un síntoma pueda indicar una arritmia, una descarga inminente del desfibrilador cardioversor implantable (DCI) o una progresión de la enfermedad. Esto es especialmente difícil para los pacientes más jóvenes, a quienes se les puede pedir que limiten considerablemente la actividad física.

A pesar de la gravedad y la naturaleza de por vida de la miocardiopatía arritmogénica por PKP2, actualmente no hay terapias aprobadas diseñadas para ralentizar, prevenir o revertir la enfermedad subyacente. El manejo actual se individualiza y puede incluir la restricción del ejercicio, betabloqueadores y el uso no indicado en la etiqueta de medicamentos antiarrítmicos, ablación con catéter, implante de un DCI y, en casos avanzados, trasplante. Estas intervenciones pueden ser importantes y, en ocasiones, salvar vidas, pero cada una tiene limitaciones. Las arritmias suelen reaparecer después de la ablación y el riesgo de por vida de taquicardia ventricular sigue siendo alto. Los tratamientos antiarrítmicos pueden reducir parcialmente la actividad arrítmica, pero su eficacia puede ser variable y el uso crónico puede tener efectos negativos a largo plazo. Los DCI pueden terminar con ritmos potencialmente mortales, pero no impiden que la enfermedad subyacente progrese. Muchos pacientes siguen progresando hasta presentar insuficiencia cardíaca avanzada, y algunos finalmente requieren un trasplante de corazón. Los dispositivos también conllevan riesgos relacionados con el procedimiento y los electrodos, además de la carga constante asociada a la posibilidad de recibir una descarga dolorosa.

Por lo tanto, la necesidad médica no cubierta va más allá del control de los síntomas. Los pacientes necesitan una terapia que actúe sobre la causa genética de raíz y tenga el potencial de mejorar las consecuencias eléctricas y mecánicas de la deficiencia de PKP2. LX2020 es una terapia génica basada en AAVrh10, diseñada para administrar un gen PKP2 funcional de longitud completa a los cardiomiocitos. PKP2 es un componente clave del desmosoma, que ayuda a mantener las conexiones entre las células cardíacas. Cuando hay deficiencia de PKP2, esas conexiones se alteran, lo que contribuye a la inestabilidad eléctrica, la disfunción mecánica y el daño cardíaco progresivo. Al restaurar la expresión de PKP2, LX2020 está diseñado para abordar potencialmente la biología subyacente a las manifestaciones tanto eléctricas como estructurales de la enfermedad. La enfermedad por PKP2 no es unidimensional, y ninguna medida por sí sola refleja toda su carga biológica y clínica. Evaluamos la respuesta al tratamiento en tres dominios complementarios. El primero es la actividad arrítmica, incluida la carga de contracciones ventriculares prematuras, la taquicardia ventricular no sostenida (TVNS) y las arritmias ventriculares sostenidas.

El segundo es la estructura y función miocárdicas, incluida la deformación, la contractilidad, el tamaño ventricular y la fracción de eyección. El tercero es la carga para el paciente y la carga clínica, incluidos los síntomas, la intensificación del tratamiento, la hospitalización, la ablación, las descargas del desfibrilador cardioversor implantable (DCI) y otros desenlaces relevantes relacionados con el paciente. Estas medidas pueden evolucionar en distintos plazos; los cambios eléctricos podrían manifestarse antes que la remodelación estructural. Para la conversación de hoy, me centraré principalmente en el dominio arrítmico. La actividad arrítmica ventricular puede manifestarse de varias formas. Las contracciones ventriculares prematuras, o PVC, son latidos prematuros que se originan en los ventrículos. Pueden presentarse con frecuencia y proporcionan una medida cuantificable de la actividad ectópica ventricular. La TVNS representa un patrón distinto. En lugar de latidos ectópicos aislados o separados, la TVNS, según la definición de las guías clínicas cardiovasculares, consiste en al menos tres latidos ventriculares consecutivos a una frecuencia superior a 100 latidos por minuto, que terminan espontáneamente en menos de 30 segundos.

La taquicardia ventricular sostenida persiste durante al menos 30 segundos o requiere una intervención más temprana debido a inestabilidad clínica. Otros desenlaces clínicamente relevantes incluyen la terapia del DCI y la muerte súbita cardíaca. Estos eventos están relacionados, pero no son intercambiables. No todas las PVC progresan a TVNS. Cada una aporta información diferente sobre la inestabilidad eléctrica ventricular. Tanto la carga de PVC como la TVNS aportan información relevante sobre el sustrato eléctrico ventricular en la miocardiopatía arritmogénica (ACM). Sin embargo, miden características distintas. Las PVC son frecuentes, y la carga de PVC mide con qué frecuencia se producen latidos ectópicos ventriculares. Como la mayoría de los pacientes con ACM por PKP2 tienen una carga elevada de PVC, esta es una medida importante y un objetivo para evaluar la posible respuesta al tratamiento. Sin embargo, las PVC pueden verse influidas por factores externos como el ejercicio, el estrés y el consumo de cafeína, y pueden fluctuar considerablemente con el tiempo. Además, un cambio grande en la carga de PVC no siempre puede dar lugar a un cambio significativo en el tratamiento.

La TVNS consiste en latidos ventriculares consecutivos que ocurren en una ráfaga de menos de 30 segundos. Esto refleja una mayor complejidad arrítmica y tiene una relación más sólidamente establecida con desenlaces clínicamente relevantes, como la taquicardia ventricular sostenida o una descarga del DAI. Por esta razón, la TVNS es un factor importante en la evaluación del riesgo de ACM, mientras que la carga de PVC es un factor menor. Cualquier episodio de TVNS se considera clínicamente relevante y aumenta el riesgo de taquicardia ventricular en el futuro. Al evaluar el impacto terapéutico de LX2020 en distintos criterios de valoración, hemos desarrollado un marco para interpretar de la mejor manera la carga de PVC y la TVNS, especialmente cuando las medidas no evolucionan en la misma dirección. Esta matriz proporciona un marco para esa interpretación. En lugar de asignar importancia a cada medida de forma aislada, consideramos el patrón conjunto de ambas medidas, la magnitud y durabilidad de los cambios, y el conjunto más amplio de datos a nivel del paciente.

Este marco uniforme orienta nuestra interpretación de los datos presentados hasta la fecha y guiará nuestra evaluación a medida que el conjunto de datos madure. Es importante destacar que la razón por la que la TVNS tiene un peso particular dentro de este marco es su relación establecida con desenlaces clínicamente relevantes. En última instancia, esperaríamos observar una disminución de ambas medidas con el tiempo en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, dadas las fluctuaciones regulares de las PVC observadas en la ACM por PKP2 y la susceptibilidad de esta medida a factores externos como el ejercicio, podríamos interpretar una reducción de la TVNS como una disminución más significativa de las arritmias clínicamente relevantes, a pesar de que persista una carga de PVC. La relevancia clínica de la TVNS está respaldada por evidencia de múltiples estudios. La TVNS no es simplemente un ritmo más complejo observado durante el monitoreo.

Su presencia se asocia con un riesgo clínico posterior relevante: los pacientes con TVNS tuvieron aproximadamente 2 y media veces el riesgo de sufrir posteriormente eventos arrítmicos ventriculares sostenidos o potencialmente mortales. La TVNS también influye en la práctica clínica. Su detección puede dar lugar a monitoreo y evaluación del riesgo adicionales, y puede contribuir a las decisiones sobre medicación, ablación, vigilancia y terapia con DAI como prevención primaria. Es poco probable que la carga de PVC por sí sola lleve a implantar un DAI o realizar una ablación quirúrgica, por ejemplo, pero la TVNS casi siempre da lugar a una intervención clínica. Por último, la TVNS puede evaluarse objetivamente mediante monitoreo ambulatorio, usando criterios definidos de cantidad de latidos, frecuencia y duración. Esto proporciona un marco con fundamento clínico y medición uniforme para evaluar la TVNS en nuestro programa clínico. Una vez establecido por qué la TVNS es clínicamente importante, quiero explicar cómo definimos y evaluamos esta medida en el programa clínico de LX2020.

En nuestro corte de datos de enero de 2026, evaluamos y presentamos la TVNS como el total de salvas ventriculares, definidas como tres o más latidos ventriculares consecutivos a cualquier frecuencia. Ese enfoque nos permitió captar todo el espectro de actividad ventricular consecutiva observada mediante monitoreo ambulatorio. A medida que avanzamos en las conversaciones con los organismos reguladores y trabajamos para establecer un criterio de valoración con la mayor relevancia clínica en la ACM para un futuro ensayo de registro, nos hemos centrado en la TVNS definida según las guías. Al menos tres latidos ventriculares consecutivos a una frecuencia superior a 100 latidos por minuto, que terminan espontáneamente en un plazo de 30 segundos. Esta es una definición utilizada en las guías clínicas, en la literatura sobre ACM y en marcos de riesgo establecidos. Como la forma más común de medir clínicamente la TVNS significativa, será la base de nuestra evaluación de ahora en adelante. La distinción se ilustra con los ejemplos de la diapositiva.

La salva de cuatro latidos a aproximadamente 85 latidos por minuto se incluye en el total de salvas ventriculares y refleja una anomalía clínica, pero no alcanza el umbral de frecuencia para considerarse TVNS definida según las guías. La salva de cinco latidos a aproximadamente 150 latidos por minuto se incluye tanto en la medida anterior como en la actual, ya que cumple la definición de TVNS según las guías. Es importante señalar que esto no modifica el registro electrocardiográfico subyacente ni la actividad ventricular que se produjo. Proporciona una forma clínicamente más significativa de clasificar esa actividad y evaluar los cambios a lo largo del tiempo. En cuanto a los datos basales a nivel de paciente, esta diapositiva muestra los datos de TVNS definida según las guías que servirán de base para nuestra evaluación de LX2020 de ahora en adelante. El número de eventos es menor que el total de salvas ventriculares porque las salvas más lentas que no alcanzan el umbral de más de 100 latidos por minuto no se clasifican como TVNS definida según las guías.