3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference de Monte Rosa Therapeutics

Sí, suena bien. Gracias, Michael, por invitarnos.

Sí, primero que nada, obviamente, nos sentimos muy bien con la situación en la que estamos. Seguimos siendo una compañía joven; llevamos unos siete años. Al mirar atrás, a estos siete años, creo que había bastantes escépticos respecto de los degradadores de adhesión molecular y de si se podían usar para tratar enfermedades no oncológicas. En aquel entonces, lo que existía era la lenalidomida y la pomalidomida de Celgene o BMS. Creo que hoy tenemos dos estudios de fase II para nuestro programa MRT-6160, en colaboración con Novartis, más estudios próximos sobre NEK7 y MRT-8102 y, por supuesto, nuestra cartera de oncología. Somos muy optimistas respecto de los próximos 12 a 18 meses. Obviamente, se esperan resultados interesantes, en particular de nuestro programa NEK7, MRT-8102, para la gota. Y, como mencionaste, también comenzarán más estudios durante los próximos meses.

Sí. En esencia, GFORCE-1 se llevó a cabo en el contexto de enfermedades cardiovasculares o del riesgo de desarrollarlas. Pero, por supuesto, se trata de un estudio de biomarcadores de PK/PD de cuatro semanas y a corto plazo. Para quienes no estén muy familiarizados, NEK7 forma parte del inflamasoma NLRP3, ¿verdad? Así que estamos evaluando cómo la pérdida de NEK7 desarticula ese inflamasoma y controla la inflamación. Prestamos mucha atención a los componentes más aguas arriba de esa vía, como los que están cerca de las células que tienen activado el inflamasoma, básicamente los macrófagos tisulares. Diría que los resultados de ese ensayo son muy alentadores. En primer lugar, el fármaco es muy seguro; desde el punto de vista de los eventos adversos, realmente no hay nada de qué preocuparse.

Pero, literalmente, todos los biomarcadores que analizamos —y analizamos muchos DAMP, IL-1 beta y otros más aguas abajo, como IL-6 y la proteína C reactiva (PCR)— disminuyeron prácticamente hasta niveles fisiológicos normales, que es esencialmente lo que queríamos ver después de cuatro semanas.

¿Cuánto tiempo tengo? Quiero decir, no es fácil, ¿verdad? Intentaré resumirlo rápidamente. Consideramos que el fracaso de Novo en el ensayo ZEUS se debió a una combinación de una diana equivocada y un diseño subóptimo del ensayo en cuanto a la población elegida. Empezaré por lo segundo. Obviamente, ese ensayo se centró mucho en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). La ERC por sí sola provoca mucha inflamación. Al final, aunque estos pacientes presentaban inflamación sistémica, medida por los niveles de IL-6 y la PCR, no estaba muy claro de dónde provenía ni si todos los pacientes o solo una pequeña proporción presentaban aterosclerosis inflamada activa, porque, obviamente, eso es lo que se necesita para observar una diferencia en los resultados cardiovasculares.

Creo que tampoco ayudó que Novo definiera la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) de manera un poco más amplia de lo habitual, ¿verdad? Incluyeron el accidente cerebrovascular y la enfermedad arterial periférica. Ahora que conocemos los datos, creo que, en particular, la enfermedad arterial periférica (EAP) —y no era el subgrupo más grande de pacientes— presentó resultados especialmente confusos. Dicho todo esto, seguimos creyendo que la IL-6 está demasiado aguas abajo en la vía, ¿verdad? Es un único punto de intervención, probablemente no muy distinto de lo que también hemos observado ahora con la Lp(a), ¿verdad? Si se interviene en estos puntos únicos más aguas abajo, en cierto modo en la hiperlipidemia o la inflamación de las placas ateroscleróticas, los resultados no serán muy convincentes, y esa es precisamente la razón por la que nos interesa NEK7 como objetivo.

Sí, eso creo. Sí, otros marcadores serán importantes. Dicho esto, sigue siendo un excelente marcador para observar la inflamación sistémica. Es excelente porque, bueno, se puede medir. Es un valor de laboratorio fácil de obtener. Pero debemos entender que, aunque la hs-CRP indica que la inflamación está disminuyendo, si se interviene en el nodo equivocado de la inflamación, la disminución de la hs-CRP no será significativa, ¿verdad? Así que es un excelente biomarcador. No es causal. No es un biomarcador causal de la ASCVD, así que realmente hay que entender la enfermedad para poder intervenir, pero sin duda todavía se puede usar para orientar el ensayo clínico.

Sí, en las últimas semanas hemos hablado mucho de cómo pensamos sobre la ASCVD desde que se publicaron los datos de ZEUS y de cómo integramos parte de esta información adicional para diseñar nuestro estudio GFORCE-2. He mencionado los DAMP, marcadores como la calprotectina y la HMGB1, que obviamente son mucho más difíciles de medir y no necesariamente son valores de laboratorio estándar que se puedan obtener fácilmente, pero sin duda son más indicativos de la inhibición de la inflamación aguas arriba que la hs-CRP. Como mínimo, se quiere establecer esa correlación en un estudio como GFORCE-2. Creo que lo que se ha vuelto realmente evidente en los últimos meses, si no en los últimos dos años, es el poder de las imágenes en la ASCVD.