Llamada de resultados del T3 2026 de Stoke Therapeutics, Inc. Common Stock

Soy Thomas Leggett, director financiero de Stoke Therapeutics. Me acompañan en la llamada de hoy Ian Smith, nuestro director ejecutivo; el Dr. Barry Ticho, director médico; y Jason Hoitt, director de atención al paciente. Como recordatorio, la presentación web de hoy está disponible en la sección de Inversionistas de nuestro sitio web. Esta presentación web se está grabando y estará disponible para reproducirse más tarde esta noche. Antes de comenzar, tengan en cuenta que el debate de hoy incluye declaraciones prospectivas. Estas declaraciones prospectivas están sujetas a riesgos e incertidumbres, y los resultados reales podrían diferir sustancialmente. Consulten nuestros documentos presentados ante la SEC para obtener información adicional. Dicho esto, le cedo la palabra a Ian.

Gracias, Thomas, y gracias a todos los que nos acompañan esta noche. Ha sido un trimestre muy activo en Stoke. Esta noche hablaremos de nuestros avances recientes, incluida una actualización sobre el avance de los pacientes por hitos clave en el estudio de registro de fase III EMPEROR de zorevunersen, nuestra reciente conversación con la FDA relacionada con la planificación de nuestra NDA y las últimas novedades sobre nuestras actividades de preparación comercial. Comenzaré con algunos aspectos destacados de nuestro estudio de fase III. Hasta la fecha, aproximadamente 110 de los 162 pacientes inscritos han completado la visita de la semana 28. Este es el momento en que se recopilan los datos del criterio principal de valoración, que mide el cambio en la frecuencia de las convulsiones motoras mayores. Aproximadamente 20 pacientes también han completado la visita de la semana 52, que marca el final del período de tratamiento del estudio y el momento en que se recopilarán los datos del criterio secundario de valoración clave.

Todos estos pacientes continúan en la fase abierta del estudio. Cabe destacar que hasta la fecha no ha habido interrupciones del tratamiento. Barry compartirá algunas métricas adicionales y más contexto dentro de unos momentos. A continuación, destacaré nuestra reciente interacción con la FDA, que nos dio la oportunidad de analizar nuestros cinco años de datos clínicos sobre zorevunersen, incluidos los estudios de fase I, II y OLE, y de llegar a un acuerdo sobre aspectos clave de nuestra prevista solicitud de NDA en EE. UU. para 2027. Nos complacieron la participación, la receptividad y el interés de la agencia en zorevunersen. Un resultado importante de nuestra reunión fue la disposición de la FDA a aceptar una evaluación multicomponente de los datos de Vineland-3 para evaluar el criterio secundario de valoración clave relacionado con los cambios en la cognición y la conducta.

Este es un resultado positivo porque creemos que un enfoque multicomponente reconoce la complejidad de la enfermedad y el hecho de que la experiencia de cada paciente con el síndrome de Dravet es diferente, especialmente en lo que respecta a los efectos sobre la cognición y la conducta. Tras la conversación, reiteramos nuestros plazos para presentar los resultados de los datos en T3 de 2027, seguido de la presentación prevista de una NDA en el segundo semestre del próximo año. Tener claridad sobre estos plazos es importante a medida que ampliamos nuestra organización y nuestras capacidades para llevar zorevunersen a los pacientes tras una posible aprobación en EE. UU. a principios de 2028. Durante los últimos dos años, nuestro equipo de asuntos médicos ha hecho un trabajo extraordinario al establecer una base de conocimiento y comprensión del síndrome de Dravet y de los datos que respaldan el potencial de zorevunersen para modificar la enfermedad.

Seguimos ampliando nuestras iniciativas educativas para llegar a más médicos y otras partes interesadas, incluidos los pagadores, con la reciente incorporación de nuestro equipo de acceso al mercado en campo. Seguimos aprendiendo todo lo posible sobre el síndrome de Dravet y la oportunidad mediante investigaciones en curso. Estas iniciativas nos han dado más confianza en la población de pacientes potencialmente atendible y orientan el desarrollo de nuestra organización. Al mismo tiempo, el campo sigue evolucionando y observamos una mayor conciencia de las necesidades de los pacientes con síndrome de Dravet y otras epilepsias genéticas. Nos alientan las iniciativas de organizaciones interesadas, como el grupo de trabajo presidencial de la American Epilepsy Society sobre la preparación para terapias modificadoras de la enfermedad, así como la educación y la defensa relacionadas con la necesidad de realizar pruebas genéticas. Jason Hoitt compartirá más información sobre estas iniciativas dentro de unos minutos.

Consideramos que las enfermedades causadas por haploinsuficiencia representan una oportunidad clara y única para nuestra plataforma, por lo que nos entusiasma avanzar con STK-002. La atrofia óptica autosómica dominante, o simplemente ADOA, es una enfermedad genética rara causada principalmente por haploinsuficiencia, que da lugar a una producción del 50% de proteína funcional. STK-002 está diseñado para aumentar la producción natural de proteína OPA1 plenamente funcional y abordar la causa subyacente de esta enfermedad. Además de nuestros datos preclínicos, datos recientes del campo respaldan el potencial de la hipótesis de atacar OPA1. Ya comenzó la dosificación de la tercera cohorte de nuestro estudio OSPREY de fase I, y esperamos iniciar la cuarta cohorte de dosis a principios de 2027.

Se prevé contar con los datos iniciales de seguridad y eficacia durante el primer semestre del próximo año, que orientarán el desarrollo futuro. A medida que ampliemos nuestras iniciativas de investigación, seguiremos enfocándonos en enfermedades genéticas graves causadas por haploinsuficiencia, con énfasis en el SNC, dada nuestra experiencia en el síndrome de Dravet. Dicho esto, resumiría diciendo que Stoke ha logrado grandes avances durante 2026 y que estamos bien posicionados de cara al cierre de este año. Dicho esto, le cedo la palabra a Barry Ticho.

Gracias, Ian. Comenzaré ampliando la información sobre los avances de nuestro estudio de fase III que mencionó Ian. EMPEROR es un estudio global de fase III, doble ciego y controlado con un procedimiento simulado, de zorevunersen en pacientes con síndrome de Dravet. El estudio está diseñado con un período de tratamiento de 52 semanas, durante el cual los pacientes reciben dos dosis de carga y dos dosis de mantenimiento de zorevunersen o del procedimiento simulado, seguido de un período de extensión abierta en el que todos los pacientes reciben zorevunersen. El criterio de valoración principal es el cambio porcentual con respecto al valor inicial en la frecuencia de convulsiones motoras mayores transformada mediante logaritmo, en la semana 28. Todos los criterios de valoración secundarios se miden en la semana 52. Para proteger la integridad del estudio, no revisaremos ni analizaremos ningún dato hasta que todos los pacientes lleguen a la semana 52. El estudio avanza muy bien.

Los 162 pacientes inscritos en EE. UU., el Reino Unido y Japón ya completaron la semana 8 del estudio, lo que significa que recibieron las dos dosis de carga de 70 miligramos de zorevunersen o el procedimiento simulado. Aproximadamente 130 pacientes ya completaron la semana 24 y, por lo tanto, solo les queda una de las cuatro dosis del período de tratamiento de 52 semanas. Aproximadamente 110 pacientes también completaron la visita de la semana 28, el momento en que se mide el criterio de valoración principal de cambio en la frecuencia de convulsiones motoras mayores. Aproximadamente 65 pacientes ya completaron la semana 40 y, por lo tanto, recibieron las cuatro dosis de zorevunersen o del procedimiento simulado. Aproximadamente 20 pacientes llegaron al final del período de tratamiento de 52 semanas. Todos estos pacientes están continuando en el período de extensión abierta. Ningún paciente ha interrumpido el tratamiento en EMPEROR. Cuando diseñamos originalmente EMPEROR, fijamos una meta de inscripción de 150 pacientes.

Esto se basó en el objetivo de contar con 128 pacientes evaluables al final del estudio, suponiendo una tasa de interrupción del 15%. Finalmente, inscribimos a 162 pacientes y, como mencioné, hasta la fecha no ha habido interrupciones. Estas métricas reflejan un ensayo bien diseñado, la necesidad de mejores tratamientos y una comunidad profundamente comprometida de investigadores, equipos de los centros y cuidadores. El criterio de valoración principal de EMPEROR es el cambio en la frecuencia de convulsiones motoras mayores en la semana 28. No cabe duda de que los medicamentos anticonvulsivos están beneficiando a los pacientes. Aun así, controlar las convulsiones sigue siendo el objetivo número uno de los nuevos tratamientos. Se espera que demostrar un efecto modificador de la enfermedad en la cognición y la conducta tome más tiempo, lo que explica el período de tratamiento de un año y la evaluación de los resultados de Vineland en la semana 52.

Como mencionó Ian, para los fines de nuestra NDA en EE. UU. planeamos utilizar una evaluación de varios componentes que combina cuatro subdominios de Vineland-3 preespecificados: comunicación expresiva, comunicación receptiva, relaciones interpersonales y habilidades personales. Creemos que la evaluación de varios componentes es la forma más adecuada de evaluar los cambios en la cognición y la conducta, dada la variabilidad en la manera en que la enfermedad afecta a los pacientes. Para generar una puntuación de varios componentes, primero calculamos el efecto individual del tratamiento para cada subdominio mediante un modelo mixto multivariado para medidas repetidas, o MMRM. Luego promediamos las cuatro puntuaciones para obtener un único número que refleje el efecto general del tratamiento. En un momento les mostraré cómo se ve. Antes de hacerlo, quiero recordarles un análisis que realizamos en 2024 para orientar el diseño del estudio de fase III y, específicamente, ayudarnos a priorizar la selección de los subdominios de Vineland.

En el lado izquierdo, ven datos de un subgrupo de pacientes tratados en nuestros estudios de fase I/II y de extensión abierta (OLE). Estos pacientes recibieron una dosis acumulada total de zorevunersen que era coherente con nuestros planes para la fase III. A la derecha, ven datos de pacientes seguidos en nuestro estudio de historia natural, cuyas características basales se emparejaron con las de la población de pacientes tratados. Se utilizó la semana 68 para estos análisis porque era el momento más cercano a un diseño de estudio de 52 semanas, teniendo en cuenta la pausa en la dosificación entre la última dosis del estudio de fase I/II y la primera dosis del estudio OLE. La selección de estos subdominios también se vio respaldada por los comentarios de médicos y cuidadores. Ahora, con 2 años adicionales de datos y a la luz de nuestra reciente conversación con la FDA, generamos un análisis de varios componentes mediante ponderación por puntaje de propensión para calcular el efecto del tratamiento.

El uso de la ponderación por puntaje de propensión imita la aleatorización al ajustar las diferencias basales entre los grupos tratados y los del estudio de historia natural. Esto es lo más cerca que podemos estar de replicar un ensayo aleatorizado. Este análisis demuestra el efecto general del tratamiento en los 4 subdominios mediante un promedio de varios componentes, así como las contribuciones de cada uno de los 4 subdominios seleccionados. Incluso con un número reducido de pacientes, se demostró una puntuación de varios componentes altamente significativa desde el punto de vista estadístico. Con 5 años de datos clínicos, un supuesto de 150 pacientes evaluables y el cambio a una evaluación de varios componentes de Vineland-3 para nuestra solicitud de nuevo fármaco (NDA) en EE. UU., calculamos el efecto mínimo del tratamiento necesario para alcanzar un valor P de 0.05 a 0.01.