3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference de C4 Therapeutics

Sí. Gracias por invitarnos. Para empezar, para quienes no lo conocen, cemsidomide es un degradador de proteínas que modula el cereblón y actúa sobre dos factores de transcripción, IKZF1 e IKZF3, que son fundamentales en el mieloma múltiple. De hecho, son elementos fundamentales de la biología de la enfermedad. Nuestra visión para cemsidomide es que se convierta en una terapia de base para el mieloma a medida que evoluciona el panorama terapéutico, y se sustenta realmente en su mecanismo de acción fundamental, que comprende dos mecanismos. El primer mecanismo tiene que ver con la proliferación de las células plasmáticas. La bloquea. El segundo mecanismo, igual de importante, es la expansión y activación de las células inmunitarias, algo fundamental en un panorama terapéutico en evolución. La diferencia de cemsidomide frente a otros fármacos de la clase radica principalmente en su farmacología.

Tiene una vida media más prolongada, se une menos a las proteínas y esto nos permite administrarlo con un esquema diferente y en dosis mucho más bajas. Esto se traduce en un perfil diferenciado de seguridad y eficacia que, creemos, le da el potencial de ser el mejor de su clase entre todos los degradadores de nueva generación que modulan el cereblón.

Sí. Len, ¿quieres encargarte de eso?

Claro. Llevo mucho tiempo haciendo esto y he tenido el privilegio de trabajar con muchos fármacos que ahora son exitosos. En mi opinión, cemsidomide tiene la señal de seguridad de prueba de concepto más sólida y con menos riesgos, sin duda dentro de su clase, pero también frente a muchos otros fármacos que han surgido. Permítanme presentarles la evidencia. Andrew aludió a esto en sus primeros comentarios. cemsidomide se diseñó desde cero para ser una molécula mejor, y los datos clínicos respaldan esa tesis. ¿Cómo respaldan esa tesis? Podemos empezar con el resumen de los resultados principales: en un estudio en humanos por primera vez, en el que tratamos a 72 pacientes con cemsidomide más dex, obtuvimos una tasa de respuesta global de 53% en el nivel de dosis más alto, que es nuestra dosis recomendada para la fase 2 (RP2D), de 100 microgramos, y de 40% en el siguiente nivel de dosis.

De manera destacada, obtuvimos una tasa de respuesta de 36%, independientemente de la dosis que recibieron los pacientes en el estudio. Es importante señalar que esta señal de tasa de respuesta se diferencia de la de otros fármacos de la clase en esta etapa temprana del desarrollo, ya que nada menos que 75% de nuestros pacientes en ese primer estudio en humanos habían recibido terapia con células CAR-T, biespecíficos BiTE o ambas. Esta es una señal clínica sumamente importante en la población con enfermedad más refractaria hasta la fecha, según los tratamientos recibidos más recientemente. Esa señal no sería tan impresionante si no estuviera asociada también con la señal de seguridad más impresionante de la clase. Es importante señalar que, en esta clase de fármacos, la razón por la que se interrumpe la administración es que todos requieren una pausa debido a la neutropenia y, más aún, a los efectos secundarios asociados con ella. Pero con el esquema de 14 días de tratamiento y 14 días de descanso, también tenemos, de hecho, a pesar de la potencia clínica, el perfil de seguridad más favorable.

En particular, tenemos la tasa más baja de neutropenia de grado 4. Tenemos la tasa más baja de uso de G-CSF. Esto es realmente crucial en las conversaciones que tuvimos hoy. Al analizar las primeras etapas del desarrollo de un fármaco, se intenta predecir su éxito futuro en estudios de mayor escala. Tenemos muy, muy pocas reducciones o retrasos de dosis. De hecho, se puede administrar cemsidomide según lo previsto, con la menor necesidad de G-CSF y la señal de neutropenia más moderada. En conjunto, esa es la tesis sobre la que estamos construyendo. La forma en que estamos avanzando sobre esa base es, obviamente, mediante nuestros ensayos de próxima generación, de los que podemos hablar, que aprovechan tanto los efectos antimi mieloma directos como, algo igualmente importante, abordan el tema que Andrew planteó respecto del mecanismo de acción secundario de potenciación inmunitaria.

Claro. Hablemos de esto desde dos perspectivas, porque hay dos preguntas. Una es cómo usarlo con dex como fármaco para líneas tardías en pacientes refractarios y la otra es cómo combinarlo potencialmente con otros fármacos de la clase, lo cual también es igual de importante. Empecemos por las líneas tardías. Una de las cosas que hemos hecho con nuestro conjunto de datos es desarrollar un conjunto de datos increíblemente sólido, tanto en lo que respecta a la relación entre dosis y efecto como a los resultados, y también contamos con un modelo farmacocinético poblacional. Ese modelo no recibe mucha atención, pero, de hecho, se presentó y publicó en forma de póster en las reuniones de la Conferencia Estadounidense de Farmacometría en octubre pasado. ¿Qué muestra el modelo? El modelo muestra inequívocamente que, con cemsidomide, una mayor exposición dará lugar a mayores tasas de control del mieloma. No es ciencia espacial. Pero esto los lleva a administrar la dosis más alta posible para lograrlo.

Pero lo que contiene ese modelo y lo que lo diferencia es que, en el rango de dosis que probamos, el riesgo de neutropenia con cemsidomide solo aumenta muy modestamente a medida que aumenta la exposición. Aumenta un poco, pero no aumenta de forma drástica. La correlación es muy débil desde el punto de vista estadístico. Entonces, ¿por qué es importante? Esto nos remite a la tesis original. Tenemos potencia y seguridad. Por eso, cuando presentamos el caso a favor de nuestra dosis recomendada para la fase II, dado que tampoco hacemos reducciones de dosis ni tenemos pacientes que suspendan el tratamiento por eventos de seguridad, analizamos y acordamos una dosis de 100 microgramos para pacientes refractarios en líneas tardías.

Ahora bien, esa dosis podría terminar siendo la dosis para la combinación, pero, como saben, al plantear una estrategia de combinación, normalmente se empieza diciendo: «Voy a usar una dosis al menos un nivel más baja». Así lo hemos hecho y, de hecho, compartimos los resultados preliminares de esa combinación con el BiTE elranatamab. ¿Cuál fue ese resultado preliminar, el dato que compartimos? Se publicó en un comunicado de prensa durante el IMS. Superamos la evaluación de seguridad con 75 microgramos y ahora hemos vuelto a escalar a 100.

Así que ya pudimos administrar una dosis con una tasa de respuesta del 40% en pacientes refractarios en líneas tardías, incluidos los refractarios a BiTE, superar la evaluación de seguridad, escalar la dosis y ahora estamos ampliando el estudio con 75 microgramos. Tendremos una conversación más detallada sobre la dosis de la combinación para otros tratamientos que no sean dex, pero hemos tenido un comienzo realmente muy bueno, que ya nos diferencia de algunas de las otras comunicaciones que se han publicado sobre combinaciones con BiTE para esta clase de fármacos.