Cumbre de TD Cowen sobre nuevos mecanismos en neuropsiquiatría y epilepsia de Alto Neuroscience Inc.

Sí. En primer lugar, gracias por recibirnos y, como dicen, dejamos lo mejor para el final. Esperamos estar a la altura de esa expectativa. La pregunta es excelente porque el pramipexol lleva más de un cuarto de siglo en uso y se ha estudiado para la depresión de distintas maneras; los resultados han sido muy claros, tanto en cuanto a la eficacia, que es sobresaliente, como en cuanto al principal problema, las náuseas y los vómitos, que impiden aumentar la dosis lo suficiente y con la rapidez necesaria. Esa es precisamente la motivación de esta combinación. Permítanme retroceder un poco y explicar el contexto. Por supuesto, entendemos en términos generales que la dopamina es importante para la depresión, en especial para aspectos como la anhedonia. No ha habido una estrategia directa de estimulación dopaminérgica o de agonistas de la dopamina, aparte del pramipexol, que es un agonista directo y completo, con preferencia por D3 y también acción sobre D2.

Los antipsicóticos aumentan un poco los niveles de dopamina, pero eso realmente no es lo mismo que estimular la dopamina de forma directa. El pramipexol está aprobado para el Parkinson y el síndrome de piernas inquietas, y por lo general se administra en dosis que se aumentan muy lentamente, junto con el tratamiento de la enfermedad, en particular en el Parkinson. Sin embargo, los ensayos sobre la depresión han señalado sistemáticamente tamaños del efecto grandes. El más reciente es el ensayo PAX-D del Reino Unido, un estudio de 9 centros, muy bien realizado y similar a uno patrocinado por la industria, en pacientes con depresión resistente al tratamiento. Mostró una d de Cohen de 0.87, casi 3 veces la diferencia promedio entre fármaco y placebo en la depresión, en pacientes con TRD, con 150 pacientes. La señal de eficacia es muy clara. La mayoría de esos estudios han estado limitados en cuanto a las dosis utilizadas. La mayoría ronda 1 y medio.

Algunos de los estudios más recientes han utilizado dosis de pramipexol un poco más altas, en miligramos, porque cuanto más se administra cualquier agonista de la dopamina —y el pramipexol no es la excepción—, más náuseas y vómitos se producen, lo que impide que las personas lleguen a una dosis suficientemente alta con la rapidez necesaria. Los datos de ensayos clínicos y los informes de casos coinciden en que, para que la señal de eficacia se manifieste claramente en la depresión resistente al tratamiento, es necesario administrar una dosis más alta. La idea que motivó la combinación, desarrollada originalmente por Chase Therapeutics, fue que, si podemos mitigar ese efecto, sería muy parecido al concepto de COBENFY: mitigar los eventos adversos para poder obtener clínicamente el efecto pleno del agonista. Si podemos mitigar las náuseas y los vómitos, podremos usar un esquema de ajuste de dosis mucho más rápido. Utilizaron un esquema de ajuste de dosis 5 veces más rápido que el de la etiqueta.

La mayoría de los médicos que lo prescriben avanzan mucho más despacio que lo indicado en la etiqueta cuando intentan usar pramipexol solo, y nosotros podemos alcanzar una dosis objetivo más alta. En su ensayo de fase II, llegaron a 4.1 miligramos, la dosis más alta utilizada en cualquier ensayo hasta la fecha. Con eso, pudieron demostrar tanto buena tolerabilidad como una eficacia excelente: una diferencia de 8 puntos en la MADRS y una d de Cohen de 1.1. Esa es realmente la motivación, y luego podemos entrar en más detalles sobre el programa en sí, nuestra manera de abordar la TRD y el uso como tratamiento complementario y en monoterapia. Pero, en cuanto a los fundamentos, creo que la eficacia del pramipexol está bastante clara.

Sí. Cuando la gente lo usa en la práctica real, hemos analizado directamente estos datos mediante el conjunto de datos All of Us del NIH. La gran mayoría, alrededor del 75%, avanza al menos 1.5 veces más despacio que lo indicado en la etiqueta. En promedio, en este conjunto de datos se tarda más de un año y medio en llegar a un miligramo, que es el punto en el que los ensayos clínicos comienzan a observar eficacia. Así que las personas empiezan con dosis bajas y avanzan lentamente. La etiqueta indica empezar con dosis bajas y avanzar lentamente, pero ellos empiezan con dosis aún más bajas y avanzan todavía más despacio. Pero a menudo también se observa que, en el siguiente ajuste, cuando se aumenta la dosis —y esto se ve igualmente en el conjunto de datos All of Us—, las personas la reducen de inmediato porque no pueden tolerarla. Como médico, es un proceso que requiere mucha atención directa.

Algunas personas ni siquiera lo intentan porque no pueden llegar ni a 0.125. Simplemente tienen una reacción y no lo toleran. Luego se aumenta un poco, se espera; quizá la persona presenta efectos secundarios, se vuelve a bajar la dosis y se intenta de nuevo. Es un proceso que requiere mucha atención directa. Pero, una vez que se logra que las personas lleguen a una buena dosis, a los médicos suele gustarles mucho porque funciona y la eficacia ha sido muy clara en varios aspectos, ¿verdad? Por un lado, ahora se administra a pacientes muy resistentes, pese a las dificultades que implica ajustar la dosis, y aun así responden bien. Los ensayos clínicos señalan un efecto sobre la anhedonia con una d de Cohen de entre 0.6 y 1.0, es decir, efectos enormes.

Nada más tiene estos efectos sobre la anhedonia. En la práctica clínica está claro que tiene un efecto contra la anhedonia. El objetivo por resolver es cómo lograr que se tolere y cómo acelerar el ajuste de la dosis. Recuerden que Chase utilizó un ajuste de dosis 5 veces más rápido que el indicado en la etiqueta, probablemente un orden de magnitud más rápido de lo que usaría un médico en la práctica habitual, y alcanzó una dosis objetivo más alta. Y el aspecto importante aquí, para entender lo que realmente significa la TRD para nosotros y para este fármaco, es que, si ahora se cuenta con un mecanismo novedoso, bien tolerado y realmente pionero, una amplia variedad de pacientes con depresión debería beneficiarse de él. Cuando hablamos de TRD, que implica entre 2 y 5 fracasos de tratamiento, en realidad se trata de poblaciones muy distintas con 2 fracasos y con 5.

En todos los casos, se necesitan al menos 2 fracasos de tratamiento para obtener el reembolso del seguro. Así que, cuando hablamos de 2 fracasos, nos referimos a alguien que no respondió, por ejemplo, a un ISRS y un IRSN, o a 2 ISRS; es decir, pacientes de atención primaria. Y ese se convierte en un grupo objetivo muy importante en el que pueden diferenciarse. La psiquiatría general, donde los médicos se sienten cómodos usando antipsicóticos y varios otros tipos de medicamentos, aunque en todos los casos se siguen recetando principalmente medicamentos estándar que los pacientes pueden tomar en casa. Ese es otro grupo excelente. Y, en el extremo mucho más grave del espectro de la TRD, se consideran la psiquiatría intervencionista, los psicodélicos, la esketamina y otras opciones. Bueno, ¿para qué hacer todo eso, con el programa REMS y la necesidad de acudir al centro, etcétera, en vez de simplemente tomar un medicamento en casa? Es mucho más fácil.

Así es. Mucho más fácil, ¿verdad?

Se trata de ese perfil clínico diferenciado, la clara evidencia de eficacia de estudios previos sobre el pramipexol y la tolerabilidad que aporta la combinación.