6.ª Cumbre Anual de TD Cowen sobre Nuevos Mecanismos en Neuropsiquiatría de Rapport Therapeutics, Inc. Common Stock

Claro. Gracias, Joe, por la oportunidad, y buenas tardes a todos. Rapport Therapeutics es una empresa que iniciamos mediante una colaboración entre Third Rock y J&J, con el objetivo de crear lo que esperamos que sea la empresa líder en neurociencia de precisión. Contamos con una sólida base científica que impulsa no solo nuestro programa principal, RAP-219, sino también todo nuestro enfoque de descubrimiento, y esta se basa en el reconocimiento y la utilización de proteínas asociadas a receptores. Esto nos permite alcanzar una especificidad con moléculas pequeñas en neurociencia que creemos que no tiene precedentes. Creemos que hemos visto esto reflejado en RAP-219. También estamos haciendo un esfuerzo significativo en toda nuestra cartera de descubrimiento. Esperamos seguir desarrollando esa cartera. En particular, RAP-219 actúa sobre una proteína asociada a receptores específica, TARPγ-8, que está asociada con el receptor AMPA. Presentamos y publicamos resultados sin precedentes en las crisis de inicio focal en septiembre del año pasado.

Hemos seguido actualizando ese conjunto de datos con una presentación en la AAN este año que aclaró aún más la utilidad clínica del fármaco. Como mencionaste, Joe, estamos encaminados para posiblemente tener algunos datos sobre trastorno bipolar en el próximo mes.

Claro. Cuando iniciamos la empresa y pensamos en RAP-219 y en la oportunidad, siempre lo concebimos como una plataforma y un blanco, una plataforma con potencial de convertirse en un producto. Realmente priorizamos un conjunto de indicaciones hacia las que, a nuestro juicio, nos guiaba la biología. La primera fue claramente la epilepsia, dado lo que se conoce sobre el proceso excitatorio que provoca las crisis, así como el papel del glutamato y del receptor AMPA. En realidad, fue una forma de reducir el riesgo a medida que evaluábamos la oportunidad y el camino a seguir en la epilepsia. La siguiente en la lista fue específicamente la manía bipolar. Esto se basó en varios puntos de evidencia. En primer lugar, la literatura emergente respaldaba cada vez más el papel del glutamato, específicamente en el proceso maníaco.

En segundo lugar, las imágenes de resonancia magnética funcional y otros estudios de imagen señalaban la región cerebral en la que se concentraba la expresión de glutamato: la red corticolímbica, que se superponía en gran medida con la expresión de TARPγ-8. En tercer lugar, existe una larga trayectoria de medicamentos anticonvulsivos que han sido tratamientos eficaces para el trastorno bipolar, tanto para la manía como para la estabilización del estado de ánimo. Así que siempre consideramos que era una apuesta que valía la pena probar al evaluar la oportunidad de RAP-219. Los resultados de epilepsia también nos dieron confianza, porque lo que realmente entendimos de ellos fue, en primer lugar, que podemos confirmar la participación del blanco. En segundo lugar, consideramos que, junto con la eficacia, teníamos un perfil de tolerabilidad que sería muy diferenciado en el trastorno bipolar.

Eso nos lleva directamente a tu pregunta sobre la necesidad médica no satisfecha en esta población de pacientes. Lo primero que diré es que es significativa y que se trata de una población numerosa. Hablamos de aproximadamente 1.6 millones de pacientes con trastorno bipolar I. No ha habido prácticamente ninguna innovación para estos pacientes. Si pensamos en los tratamientos disponibles para ellos, se dividen básicamente en tres grupos. El primero son los antipsicóticos atípicos o los que actúan sobre la vía dopaminérgica. El segundo es el litio. El tercero comprende un par de medicamentos anticonvulsivos aprobados. Al pensar en esta población de pacientes, se trata de personas que, en general, tienen un alto nivel de funcionamiento.

Aunque viven con trastorno bipolar, tanto en la fase maníaca como en la depresiva, la realidad es que quieren seguir participando activamente en sus vidas, ya sea en su vida familiar, social, laboral o en cualquier otro ámbito. Los medicamentos disponibles actualmente y su perfil de tolerabilidad realmente los alejan de las actividades en las que necesitan participar. Conocemos bien las limitaciones de tolerabilidad de los antipsicóticos atípicos. Entre ellas están los síntomas extrapiramidales, el aumento de peso, los cambios metabólicos, etcétera. En cuanto a los medicamentos anticonvulsivos, los problemas son la sedación, la somnolencia y las alteraciones de la marcha.

Vimos una oportunidad muy atractiva para introducir un mecanismo de acción novedoso en el trastorno bipolar, con un perfil de tolerabilidad que resultaría mucho más atractivo para pacientes y médicos al considerar la continuidad del tratamiento a largo plazo.

Claro. Al iniciar el estudio sobre trastorno bipolar, contábamos con muchos más datos que cuando comenzamos nuestro estudio de fase II en epilepsia. Al iniciar el estudio de fase II sobre trastorno bipolar, contábamos con los resultados de nuestro estudio PET en humanos. Y, por supuesto, con todos nuestros estudios de fase I, como mencionaste, Joe; el estudio PET fue uno de ellos. No contábamos con el estudio PET en humanos cuando iniciamos nuestro estudio de fase II para la epilepsia. También teníamos los datos de fase II del estudio de epilepsia cuando evaluamos la selección de dosis para el estudio sobre trastorno bipolar. Algunos aspectos clave y requisitos que tuvimos en cuenta al seleccionar la dosis para el estudio sobre trastorno bipolar. En primer lugar, nuestra comprensión de la ocupación de receptores, que se basó principalmente en dos elementos.

El primero fue la eficacia máxima que observamos en el modelo de sensibilización corneal, que es un modelo de epilepsia, pero también puede utilizarse para orientar la selección de dosis y la eficacia en la manía bipolar. El segundo fue analizar cómo se alineaban esa ocupación de receptores y la farmacocinética con un efecto farmacodinámico. Pudimos obtener esa información del estudio de epilepsia, porque aprovechamos este biomarcador novedoso: los episodios prolongados o esos datos electrográficos del EEG. Lo que realmente entendimos de todos estos datos es que con RAP-219 podemos alcanzar un nivel de ocupación de receptores y un efecto farmacodinámico muy temprano durante la dosificación. En nuestro estudio de epilepsia, lo observamos en las lecturas electrográficas dentro de los 2 o 3 días posteriores a la administración de la dosis.