Chardan's 10th Annual Healthcare Conference de Pasithea Therapeutics Corp. Common Stock

Gracias por la invitación. Es un placer estar aquí. La NF1 es un trastorno genético que surge de mutaciones en el gen NF1. El gen NF1 codifica una proteína llamada neurofibromina. Afecta aproximadamente a uno de cada 3,000 recién nacidos, por lo que hay cerca de 150,000 pacientes en EE. UU. que padecen NF1. En este trastorno, esa proteína actúa básicamente como regulador negativo de la vía RAS, RAF, MEK, ERK, la vía MAPK. Cuando hay una mutación en esa proteína, esta vía se vuelve hiperactiva. Cuando está hiperactiva, como es una vía importante para la supervivencia y proliferación celular, básicamente se forman tumores llamados neurofibromas. Hay dos tipos distintos de neurofibromas en la neurofibromatosis tipo 1. Los neurofibromas cutáneos, que se manifiestan como protuberancias en la piel y pequeñas lesiones en su superficie, y que pueden variar desde decenas hasta cientos o miles.

Los neurofibromas plexiformes son tumores que surgen de los nervios profundos que tenemos en el cuerpo; estos son los llamados neurofibromas plexiformes.

Es una excelente pregunta, porque esta es definitivamente la manifestación más molesta para los pacientes que padecen NF1. Como pueden imaginar, tener cientos de protuberancias en la piel por todo el cuerpo afecta la calidad de vida y genera estigma. Puede causar dolor y picazón, por lo que definitivamente es una manifestación muy molesta. Afecta a más del 99% de los pacientes con NF1 y, actualmente, no hay ningún medicamento aprobado para estas manifestaciones de la enfermedad. Se acumulan con el tiempo, por lo que aparecen alrededor de la pubertad. A los 20 años, pueden tener desde unas decenas de lesiones pequeñas; luego, a medida que envejecen, aumenta tanto la cantidad como el volumen. Los datos de las grandes cohortes del mundo muestran que más del 80% de los participantes tienen más de 100 lesiones a los 50 años. Actualmente, no hay tratamiento.

No hay ningún tratamiento sistémico aprobado por la FDA para esta indicación, pero estas lesiones pueden extirparse una por una mediante biopsia o láser. En última instancia, queda una pequeña cicatriz. Definitivamente existe una gran necesidad médica no cubierta y nuestro objetivo es ser el primer medicamento sistémico aprobado para esta indicación.

Sí. Hemos visto un resurgimiento en el uso de los inhibidores de MEK, similar a lo que hemos visto con los inhibidores de JAK. Comenzaron como medicamentos contra el cáncer y luego se trasladaron a otras indicaciones. El uso de los inhibidores de MEK se ha expandido desde la oncología hacia otras indicaciones. Hay empresas que están trabajando en FAP, la poliposis adenomatosa familiar, y otros trastornos, y vemos lo mismo con los inhibidores de MEK. Se ha utilizado en otras indicaciones. La razón por la que no se usan ampliamente es la toxicidad asociada a los inhibidores de MEK actuales. Provocan eventos adversos, y algunos de ellos afectan considerablemente la tolerabilidad de los pacientes. Sabemos que, con los inhibidores de MEK existentes aprobados para NF1, aproximadamente más del 90% de los pacientes presentan sarpullido. El 20% presenta eventos de grado 3; la toxicidad ocular y la cardiotoxicidad también afectan a alrededor del 20%. La toxicidad gastrointestinal, como la diarrea, afecta a más del 50% de los pacientes.

Observamos tasas de discontinuación de entre 15%-20%, reducciones de dosis e interrupciones del tratamiento. Aunque estos medicamentos, y los pacientes, pueden tolerarse en una indicación oncológica, estos eventos adversos no son tolerables en una indicación más benigna. Cuando desarrollamos nuestro inhibidor de MEK, lo diseñamos específicamente para el uso crónico en indicaciones no oncológicas. Lo logramos al crear el primer inhibidor macrocíclico de MEK. Se trata de moléculas con una estructura rígida que les confiere una vida media muy larga; además, eliminamos los alcoholes primarios para evitar la presencia de metabolitos activos. Una vida media larga evita los picos y valles de los inhibidores de MEK existentes aprobados para NF1, que deben tomarse dos veces al día. Cuando estos medicamentos alcanzan su Cmax, bloquean por completo la vía, lo que puede provocar más efectos secundarios.

En nuestro caso, con una vida media muy larga de 60 horas, podemos ajustar gradualmente la inhibición de la vía. En trastornos no oncológicos, como la NF1, no se necesita una inhibición completa de la vía para lograr eficacia. Se puede lograr eficacia con una inhibición de la vía de alrededor de 50%-60% en el neurofibroma plexiforme, e incluso de alrededor de 25%-50% en el neurofibroma cutáneo. Lo que buscamos con nuestro medicamento es poder bloquear parcialmente la vía y lograr eficacia, al mismo tiempo que reducimos la toxicidad asociada a estos medicamentos.

Solo para darles una breve descripción general de nuestro ensayo actual. Ahora estamos en la etapa de escalamiento de dosis de nuestro ensayo de fase I-B en NF1. Estamos probando distintas dosis en seis cohortes, de 4 a 24 milligram. En estos pacientes con NF1, estamos midiendo el tamaño del neurofibroma plexiforme mediante resonancias magnéticas, así como el tamaño del neurofibroma cutáneo, que medimos con calibradores digitales. Para responder a tu pregunta, ¿qué sería un resultado exitoso? Consideramos que encontrar una oportunidad para el neurofibroma cutáneo sería un resultado exitoso, porque somos los primeros en desarrollar un fármaco para esta indicación. Consideramos que la eficacia es primordial. ¿Podemos demostrar eficacia, una reducción significativa del volumen del neurofibroma cutáneo y una reducción significativa del tamaño de las lesiones que estamos midiendo? Como mencionaste, estamos midiendo más de 70 lesiones en 18 pacientes.

En el caso del neurofibroma plexiforme, es distinto porque, por supuesto, vamos a presentar datos de eficacia, pero estos son hallazgos iniciales. Tanto con selumetinib como con mirdametinib, aprobados para el neurofibroma plexiforme en NF1, el tiempo promedio hasta obtener una respuesta es de alrededor de 7 a 8 meses. Estos pacientes necesitan mucho tiempo para demostrar una respuesta. Estamos realizando un ensayo de escalamiento de dosis. Comenzamos con 4 milligram y luego inscribimos cohortes sucesivas a medida que los SRC nos autorizan a avanzar. Tenemos pacientes en las cohortes con las dosis más bajas que llevan más de un año en tratamiento, mientras que los pacientes de las cohortes con las dosis más altas apenas llevan entre 4 y 6 meses en el ensayo. Lo que vamos a mostrar en el caso del neurofibroma plexiforme es principalmente la trayectoria del cambio: si los tumores están reduciendo su volumen. Si mostramos eso, ya sería un resultado exitoso en el neurofibroma plexiforme.

Luego hay que analizarlo junto con la seguridad y la tolerabilidad. ¿Puede tolerarse nuestro fármaco en estos contextos no oncológicos, como la NF1? Habrá que considerar las reducciones, las interrupciones, las discontinuaciones, la frecuencia de los eventos adversos y su gravedad, así como la presencia de eventos adversos menos frecuentes, pero de mayor impacto y relevancia, como la cardiotoxicidad y la toxicidad ocular. Podrán comparar estos datos con los problemas de seguridad de los MEK existentes y, por supuesto, analizar la eficacia en ambas indicaciones.