Study update de Janux Therapeutics

Buenos días a todos y gracias por acompañarnos. Hoy más temprano, Janux emitió un comunicado de prensa en el que anunció los datos clínicos iniciales de fase I de JANX011 en voluntarios sanos. El comunicado de prensa, la transmisión por internet de hoy y las diapositivas que la acompañan están disponibles en nuestro sitio web de Relaciones con Inversionistas. Antes de comenzar, quisiera recordarles que ciertas declaraciones realizadas durante la presentación y la sesión de preguntas y respuestas de hoy pueden constituir declaraciones prospectivas. Estas declaraciones se basan en la información, los supuestos y las expectativas actuales, e implican riesgos e incertidumbres que podrían hacer que los resultados reales difieran sustancialmente de los expresados o implícitos. Encontrarán información adicional sobre estos riesgos e incertidumbres en las presentaciones periódicas de Janux ante la Comisión de Bolsa y Valores. Les recomendamos no confiar indebidamente en estas declaraciones prospectivas, que se refieren únicamente a la fecha de hoy. Janux no asume ninguna obligación de actualizar estas declaraciones, salvo que la ley lo exija.

Dicho esto, quisiera ceder la palabra al Dr. David Campbell, presidente y director ejecutivo de Janux.

Buenos días y gracias por acompañarnos. Hoy presentamos los primeros datos en humanos de JANX011, nuestro candidato a producto ARM dirigido a CD19, tras completar el estudio en voluntarios sanos. Antes de entrar en los detalles, pensé que sería útil dar contexto a la presentación de hoy. Con una dosis de 3,000 microgramos, administramos a cinco sujetos una única dosis subcutánea, sin aumento gradual de la dosis. La mayoría logró una depleción de células B superior al 90%, y dos de los cinco alcanzaron niveles indetectables de células B periféricas. El síndrome de liberación de citocinas (CRS) fue únicamente de grado 1. Para nosotros, estos resultados tienen dos implicaciones. En primer lugar, establecen a JANX011 como un activo en etapa clínica para enfermedades autoinmunes y, en segundo lugar, proporcionan la primera validación en humanos de la plataforma ARM. Hoy comenzaré poniendo a ARM en el contexto de la cartera más amplia de Janux. Luego repasaré los datos en humanos, nuestra estrategia de desarrollo y los próximos hitos.

Janux cuenta ahora con tres plataformas de precisión, y creemos que generan impulsores de valor complementarios en oncología y enfermedades autoinmunes. TRACTr sigue siendo la base de nuestra estrategia en oncología, y TRACIr se apoya en esa base mediante la coestimulación localizada de CD28, con el potencial de profundizar y prolongar las respuestas. ARM amplía nuestra estrategia de activación precisa de células T a las enfermedades autoinmunes, donde el objetivo es eliminar las células inmunitarias que impulsan la enfermedad mediante un biológico disponible en el mercado. También quiero señalar una distinción importante de ARM. A diferencia de TRACTr y TRACIr, ARM no depende del enmascaramiento ni de la activación proteolítica. Es un anticuerpo biespecífico que logra selectividad al unirse a un sitio distinto del receptor de células T, en lugar de CD3. Desde el punto de vista estratégico, creemos que esto es importante. TRACTr y TRACIr amplían lo que podemos hacer en oncología, mientras que ARM nos da la oportunidad de desarrollar una franquicia para enfermedades autoinmunes aprovechando muchas de las mismas capacidades científicas, clínicas y de manufactura.

Consideramos que ARM es más que una oportunidad para un solo producto. Tiene el potencial de convertirse en otra plataforma de crecimiento a largo plazo para Janux. Con ese contexto, pasaré a JANX011 y a los primeros datos en humanos. Quiero comenzar con una visión general del perfil clínico de JANX011 y luego analizaremos cada uno de estos hallazgos con más detalle en las próximas diapositivas. Como señalé durante la introducción, con una dosis de 3,000 microgramos, administramos a cinco sujetos una única dosis subcutánea. La mayoría logró una depleción de células B superior al 90%, y dos de los cinco alcanzaron niveles indetectables de células B periféricas. No hubo dosis de cebado ni aumento gradual de la dosis, y el síndrome de liberación de citocinas (CRS) fue únicamente de grado 1. También observamos una clara respuesta a la dosis, una depleción que persistió hasta el día 42 y una activación de células T concentrada en la población prevista de células TRBV6 positivas. Sin embargo, no me centraría en ninguno de esos indicadores por separado.

Lo importante es cómo se combinan los perfiles de actividad, tolerabilidad y dosificación. En última instancia, la pregunta es si ese perfil general puede permitir un uso amplio en pacientes con enfermedades autoinmunes. Al considerar todos estos aspectos en conjunto, creemos que JANX011 ya ha demostrado la farmacología en humanos, la tolerabilidad y el mecanismo de acción previsto necesarios para sentar las bases clínicas que permitan avanzar hacia su desarrollo para enfermedades autoinmunes. Si analizamos en perspectiva el panorama de tratamientos para enfermedades autoinmunes, creemos que hay una oportunidad bastante clara. Por un lado, la terapia con células CAR T ha demostrado el potencial de generar respuestas profundas y duraderas, pero también implica procesos de fabricación complejos, linfodepleción, centros de tratamiento especializados y manejo de toxicidades como el síndrome de liberación de citocinas (CRS) y el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS). Por otro lado, las terapias basadas en anticuerpos tienen perfiles atractivos de seguridad y conveniencia, y por lo general se administran de forma intermitente en un entorno ambulatorio.

Han transformado el tratamiento de varias enfermedades autoinmunes, pero en general no han demostrado la misma profundidad de depleción de células inmunitarias ni de respuesta asociada con la terapia celular. Los activadores de células T convencionales se sitúan en un punto intermedio. Han contribuido a validar la importancia de lograr una depleción profunda de células B, pero para lograrla y mantenerla a menudo se han requerido un aumento gradual de la dosis y dosis repetidas frecuentes, lo que añade carga al tratamiento y consideraciones de seguridad relacionadas con el CRS. Esa es precisamente la oportunidad que diseñamos ARM para abordar. Combinar la profundidad de la depleción dirigida a células T con la practicidad de un biológico listo para usar. El objetivo es lograr una depleción significativa mediante un enfoque de tratamiento escalable y conveniente que pueda integrarse en entornos clínicos tradicionales. Los datos de voluntarios sanos ofrecen un perfil inicial alentador, con características de actividad, tolerabilidad y dosificación acordes con la posición estratégica que diseñamos para ARM.

ARM surgió de una pregunta relativamente sencilla: ¿cuántas células T es necesario activar realmente para obtener el efecto biológico deseado? Los activadores de células T CD3 han demostrado claramente que redirigir las células T puede generar efectos biológicos muy significativos. La pregunta que nos hicimos fue si realmente era necesario reclutar ampliamente el conjunto de células T para obtener ese efecto biológico. Cuando pensamos que quizá no necesitábamos reclutar todas las células T, investigamos varias regiones de unión diferentes del receptor de células T. Buscábamos una población que nos permitiera obtener la actividad deseada con una liberación limitada de citocinas. En términos generales, el receptor de células T es la maquinaria de reconocimiento de antígenos de una célula T. El receptor de células T está compuesto por cadenas alfa y beta, y está asociado con el complejo de señalización CD3.

La distinción importante es que el CD3 está ampliamente presente en las células T, mientras que las distintas células T expresan diferentes cadenas alfa y beta. Este trabajo nos llevó a los aglutinantes de la cadena beta, de la cual hay aproximadamente 30 variantes diferentes en nuestro repertorio de células T. Luego analizamos varias poblaciones V beta de origen natural. Nos centramos en tres aspectos: la proporción que representan entre las células T circulantes, su expresión limitada en las células T de barrera, que son importantes para la protección antimicrobiana, y su representación limitada en enfermedades autoinmunes. Con base en ese perfil general, seleccionamos TRBV6 para JANX011. TRBV6 representa aproximadamente el 10% de las células T circulantes, por lo que, por diseño, la mayoría del conjunto de células T permanece fuera de la población directamente dirigida. Creemos que preservar ese repertorio más amplio de células T podría ser importante para mantener la inmunidad del huésped a lo largo del tiempo.

En cuanto a la diana, JANX011 se une a CD19 y ofrece una cobertura amplia de células B para respaldar el objetivo de lograr una depleción profunda en las poblaciones pertinentes de células B. Es importante destacar que no estamos limitados por ese punto de partida del 10%. La biología está diseñada para ser adaptativa. Hemos demostrado que, al encontrarse con las células diana, la población de células T seleccionada puede expandirse y diferenciarse en las células efectoras necesarias para la depleción. A medida que se elimina la diana, desaparece el estímulo y la población puede contraerse. Esto es similar a nuestra propia respuesta inmunitaria adaptativa normal. Es importante señalar que la expansión no es el objetivo. El objetivo es activar una cantidad suficiente de las células T adecuadas para cumplir la función. Esa es, en esencia, la tesis de ARM: generar la farmacología que buscamos y, al mismo tiempo, limitar la amplitud de la activación inmunitaria; Janux es nuestra primera prueba clínica de esa tesis.

Más adelante en la presentación, mostraremos los primeros datos en humanos que demuestran que la activación de las células T se concentró efectivamente en el subconjunto previsto positivo para TRBV6, lo que aporta evidencia de que la molécula se comporta según lo diseñado. El estudio en voluntarios sanos nos dio la primera oportunidad de probar esa tesis en humanos, y quisiera destacar algo desde el principio. Este estudio se diseñó para establecer un perfil inicial, no el régimen clínico definitivo. Evaluamos dosis subcutáneas únicas de entre 30 y 3,000 microgramos para comprender suficientemente la farmacología en humanos y la relación entre actividad y tolerabilidad, y así diseñar los estudios en pacientes. Es importante destacar que el estudio incorporó un límite predefinido de aproximadamente 95% para la depleción de células B en voluntarios sanos, con el fin de minimizar el riesgo de infección, en consonancia con las consideraciones de riesgo-beneficio apropiadas para esta población. Por lo tanto, no intentábamos establecer el máximo efecto biológico alcanzable.

Intentábamos determinar si JANX011 se comportaba según lo diseñamos y si los datos nos ofrecían una vía clara para avanzar a los estudios en pacientes, y eso es lo que les mostraré a continuación. Ya han visto el perfil general. Aquí quiero centrarme específicamente en la farmacología de la depleción. A la izquierda, pueden ver una clara respuesta dependiente de la dosis tras una sola administración subcutánea, así como perfiles de duración interesantes incluso con las dosis menos activas. A la derecha, pueden ver a los cinco sujetos que recibieron 3,000 microgramos. La mayoría logró una depleción de células B periféricas superior al 90%, y dos alcanzaron niveles indetectables. Quiero señalar al paciente que no tuvo una respuesta tan profunda. Ahora hemos determinado que esto se debió a niveles subóptimos de PK, es decir, niveles de exposición, en ese paciente. Por lo tanto, quedó claramente establecido por qué ese paciente tuvo una respuesta menor que los demás.

Es importante destacar que no se trató simplemente de un efecto temprano. Seguimos observando depleción hasta el día 42. Una vez más, no analizaría los resultados de depleción de forma aislada. Lo que importa es el contexto. Una dosis subcutánea, sin escalamiento de dosis y solo CRS de grado 1, incluso en los dos sujetos que alcanzaron niveles indetectables de células B. Para nosotros, esa es una respuesta importante. El reclutamiento selectivo de células T pudo generar una depleción profunda de células B en humanos sin reclutar ampliamente el compartimento de células T a través de CD3. En la diapositiva anterior, mostramos que JANX011 puede provocar una depleción profunda de células B tras una sola dosis. La siguiente pregunta aborda el otro aspecto de la tesis de diseño. ¿Cuál fue la respuesta inflamatoria asociada con alcanzar ese nivel de depleción? Si primero analizamos el CRS, no hubo eventos entre los 16 sujetos tratados con dosis de 30 a 300 microgramos.