Evento con líderes de opinión clave de PDS Biotechnology Corporation Common Stock

Buenos días y bienvenidos a todos los que asisten esta mañana al evento de líderes de opinión clave de PDS Biotechnology. Soy Frank Bedu-Addo, como dijo Tara, director ejecutivo de PDS Biotechnology. También quisiera dar una cálida bienvenida al Dr. Jonathan Hernandez, jefe de la Sección de Oncología Quirúrgica del National Cancer Institute, quien presentará parte del excelente trabajo que ha realizado con sus pacientes y la convincente investigación clínica que él y su equipo siguen llevando a cabo sobre el cáncer colorrectal metastásico. Antes de comenzar, repasaré rápidamente la agenda de hoy. Siguiente diapositiva, por favor. Haré una breve introducción a PDS0301, que será el tema de conversación de hoy.

Luego, el Dr. Kirk Shepard, director médico de PDS Biotechnology, abordará la situación actual del tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y dará paso al Dr. Hernandez, quien hablará sobre su estudio de fase II en curso de PDS0301 como tratamiento de segunda y tercera línea para el cáncer colorrectal metastásico con metástasis hepáticas. El evento concluirá con un resumen y una sesión de preguntas y respuestas. Tengan presentes las declaraciones prospectivas de la compañía y asegúrense de conocer plenamente los factores de riesgo asociados con la compañía, tal como se presentaron ante la SEC. Siguiente diapositiva, por favor. Siguiente diapositiva. Comencemos con la introducción a nuestro inmunocitocina patentada, PDS0301. PDS0301 es una interleucina 12, o IL-12, conjugada con un anticuerpo. La IL-12 es una proteína inmunológica o citocina de origen natural, ampliamente estudiada y bien documentada como potente activadora de nuestras células T y células asesinas naturales.

También está documentado que la IL-12 puede promover una respuesta inmunitaria antitumoral eficaz. Entonces, ¿por qué no se ha comercializado con éxito la IL-12 como terapia contra el cáncer? Hay un par de razones importantes. En primer lugar, la IL-12 produce una toxicidad inflamatoria significativa cuando circula en la sangre, por lo que es necesario administrarla en una dosis baja. Además, su presencia en los tumores es muy baja. Debido a estos dos factores, la IL-12 recombinante tiene un margen terapéutico muy estrecho, que puede variar de un paciente a otro, y estos efectos han impedido su desarrollo exitoso. Siguiente diapositiva, por favor. PDS0301 está diseñado para superar estas limitaciones específicas de la IL-12. En PDS0301, dos moléculas de IL-12 están fusionadas al anticuerpo llamado NHS76. Este anticuerpo se une al ADN libre que liberan las células que mueren o se dañan en el organismo, lo que, según veremos, permite llevar IL-12 a los tumores del paciente.

Es importante destacar que la unión la retiene dentro del tumor durante un periodo prolongado, como les mostraré en la siguiente diapositiva. Recuerden que también dije que la IL-12 está fusionada al anticuerpo. Esta es una característica única, pero muy importante, de PDS0301. A diferencia de los conjugados tradicionales de anticuerpo y fármaco, esta fusión es resistente a la escisión y, por lo tanto, no permite que haya IL-12 libre o no conjugada en el organismo. La idea clave es que PDS0301 lleva IL-12 a los tumores y la retiene allí durante un periodo prolongado. Además, algo muy importante: cualquier agente que promueva el daño tumoral o la muerte de células tumorales creará abundantes sitios de unión para PDS0301, lo que permitirá llevarlo aún más eficazmente al tumor del paciente. Siguiente diapositiva, por favor. Aquí vemos imágenes de un estudio publicado que muestran las características únicas de PDS0301.

En este estudio preclínico, tanto PDS0301 como la IL-12 recombinante tradicional tenían una etiqueta fluorescente adherida para permitir rastrear y cuantificar la IL-12 en los tumores. A la derecha de la diapositiva vemos la escala de colores, que proporciona una estimación cuantitativa de la IL-12 en los tumores a lo largo del tiempo. Vemos que con PDS0301, en 24 horas ya hay una concentración alta de PDS0301 en el tumor, como muestra la fluorescencia rojo anaranjada brillante en el tumor. A las 48 horas, la intensidad de la fluorescencia en el tumor ha aumentado aún más con PDS0301. Cabe destacar que los niveles de IL-12 recombinante nunca llegan a ser tan altos y que PDS0301 sigue presente en cantidades considerables incluso después de 72 horas. La idea clave de este estudio es esta característica única. Concentraciones altas de IL-12 en el tumor y concentraciones altas sostenidas dentro del tumor durante varios días.

En este caso, esta presencia sostenida proporcionó una capacidad superior para cambiar la biología o la inmunología del tumor y permitir que las células T y las células asesinas naturales lo atacaran de manera más eficaz. Siguiente diapositiva, por favor. Repasemos rápidamente cómo utilizamos el daño tumoral junto con PDS0301 para promover una respuesta antitumoral en el estudio del que hablaremos enseguida. La quimioterapia, indicada en verde, se administra para aumentar el daño tumoral inicial. Luego, PDS0301 se administra mediante una simple inyección subcutánea, igual que una vacuna contra la gripe. A continuación, PDS0301 se dirige al tumor y se une a los complejos de ADN e histonas libres dentro de él. La IL-12 genera una inflamación local significativa dentro del tumor e inhibe células inmunosupresoras, como las células supresoras derivadas de mieloides y las células T reguladoras, que, según está bien documentado, bloquean o suprimen la respuesta inmunitaria antitumoral. ¿De acuerdo? Esta capacidad de inhibir las células inmunosupresoras dentro del tumor es una característica importante de PDS0301.

También hace que las células T y las células asesinas naturales se infiltren en el tumor, donde la IL-12 activa y expande estas células inmunitarias. Luego, estas células T activadas y potentes provocan la muerte del tumor y exponen más sitios de unión para dosis adicionales de PDS0301. Este proceso continúa mientras el tumor se reduce y el paciente sigue sobreviviendo. Siguiente diapositiva, por favor. Aquí vemos una diapositiva de un estudio preclínico publicado sobre cáncer de colon MC38 que muestra con mucha claridad el efecto que describí. En este estudio se utiliza docetaxel para inducir el daño tumoral y crear los sitios de unión para PDS0301. El gráfico de barras de la izquierda muestra una necrosis alta inducida por la administración de docetaxel y una necrosis mayor al combinarlo con PDS0301.

Ahora, el gráfico de regresión tumoral de la derecha muestra que la administración de docetaxel por sí sola no induce ninguna reducción del tumor. Esto se observa en la línea roja. La IL-12 recombinante tampoco induce una reducción del tumor, como se observa en la línea gris. Cuando se combina docetaxel con IL-12 recombinante, nuevamente no hay efecto antitumoral, como muestra la línea verde, porque la IL-12 no está diseñada para reconocer el daño tumoral. Sin embargo, cuando se administra docetaxel junto con PDS0301, como muestra la línea morada, de repente lleva IL-12 a los tumores y se observa una potente actividad antitumoral. Como vemos aquí, incluso se ha demostrado que PDS0301 tiene cierto efecto antitumoral en este modelo como monoterapia, como muestra la línea azul. Siguiente diapositiva, por favor. Con esta introducción a PDS0301, quizá entiendan por qué nos entusiasma tanto el potencial de esta terapia en investigación para mejorar significativamente el tratamiento de varios tumores sólidos.

Hemos observado resultados prometedores en cánceres relacionados con el VPH-16, en cáncer de próstata y también en cáncer colorrectal. Es importante destacar que, como se muestra a la derecha, el National Cancer Institute ha expuesto a casi 400 pacientes a PDS0301, que ha sido bien tolerado sin las altas toxicidades que tradicionalmente se observan con la IL-12; esto, nuevamente, es muy prometedor para su avance. Dicho esto, le cedo la palabra a Kirk.

Gracias, Frank. Primera diapositiva. Veamos ahora nuestra indicación principal en relación con nuestro proyecto de PDS0301, así como los desafíos y los datos sobre el cáncer colorrectal metastásico. El cáncer colorrectal ocupa el tercer lugar en incidencia. Representa el 10% de todos los casos de cáncer y ocupa el segundo lugar en mortalidad por cáncer en todo el mundo. Eso equivale a cerca de 1.9 millones de casos nuevos y 900,000 muertes en 2022. Por alguna razón desconocida, la incidencia en menores de 50 años está aumentando en muchos países y ahora es la principal causa de muerte por cáncer en adultos menores de 50 años; por eso, el tratamiento exitoso del cáncer colorrectal más allá de los tumores localizados, es decir, más allá de la cirugía, constituye una gran necesidad médica no atendida. El segundo punto es que alrededor del 95% de los tumores metastásicos son pMMR y MSS. Esta es una descripción común de una clasificación de biomarcadores moleculares que se utiliza para describir cómo el tumor de cáncer colorrectal maneja la reparación del ADN.

Nuestra población objetivo será la de pacientes con cáncer colorrectal metastásico avanzado en tercera línea que sean pMMR, es decir, con reparación de errores de apareamiento competente, también denominada MSS, estable en microsatélites. Este es el subtipo molecular más común de cáncer colorrectal y representa el 95% de los casos de cáncer colorrectal; no responde a la inmunoterapia. Solo el 5% de los cánceres colorrectales son dMMR, es decir, con reparación de errores de apareamiento deficiente, o MSI-H, inestables en microsatélites. Estos sí responden a los bloqueadores de PD-1, como pembrolizumab. El tercer punto es que, en comparación con los pacientes sin metástasis hepáticas, la presencia de metástasis hepáticas en el cáncer colorrectal es un factor principal de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. Las metástasis hepáticas se presentarán en aproximadamente el 50% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico. El cuarto punto es que las tasas de respuesta objetiva disminuyen con cada línea sucesiva de tratamiento.

Aquí se ven las tres columnas: primera línea, segunda línea y tercera línea. Se observa que la tasa disminuye drásticamente a medida que avanzan las líneas: 53%-65% en primera línea, 11%-20% en segunda línea y luego 1%-6% en tercera línea. Estos valores ilustran referencias de ensayos, no estimaciones agrupadas, y no pretenden ser comparaciones directas entre otras terapias, pero aun así dan una idea de la situación del tratamiento de esta enfermedad. Diapositiva 12. Aquí se muestran algunos ensayos controlados en cáncer colorrectal metastásico de tercera y cuarta línea. Aunque las comparaciones entre ensayos son descriptivas y no son comparaciones directas, las poblaciones variarán en cuanto a los tratamientos previos y los criterios de elegibilidad. Pueden ver que la ORR media, o tasa de respuesta objetiva, y la mediana de supervivencia global no son muy alentadoras.

La ORR media en los brazos experimentales es de alrededor del 2.5% y la mediana de supervivencia global es inferior a un año, de 7.9 meses. Por lo tanto, nuevamente, el tratamiento exitoso del cáncer colorrectal metastásico de tercera línea representa una gran necesidad médica no atendida. PDS Biotechnology tiene la suerte de contar con un distinguido socio del NCI que colabora con nosotros para enfrentar este desafío. Siguiente diapositiva. Ahora me complace presentar al Dr. Jonathan M. Hernandez, investigador y jefe de la Sección de Oncología Quirúrgica del NCI y del Center for Cancer Research. El Dr. Hernandez se graduó con honores de la facultad de medicina de la University of Florida y completó su formación en cirugía general en la University of South Florida. Durante su residencia, el Dr. Hernandez pasó dos años en el Moffitt Cancer Center and Research Institute estudiando el diagnóstico molecular de las metástasis hepáticas.