Study update de SNSE

Soy Anand Parikh, director ejecutivo y cofundador de Faeth. Gracias por acompañarnos en este hito importante de la historia de Faeth. Hoy nos complace mucho presentar los datos de fase II de PIKTOR en cáncer de endometrio avanzado. Antes de comenzar, la presentación de hoy incluye declaraciones prospectivas. Consulten esta diapositiva y nuestras presentaciones ante la SEC para conocer todos los factores de riesgo. Este es el temario para los próximos 30 minutos. Compartiré los principales resultados y presentaré la oportunidad de PIKTOR, tanto en términos generales como en el cáncer de endometrio. La Dra. Debbie Chirnomas, nuestra directora médica, hablará sobre la enfermedad, el diseño del ensayo, la eficacia y la seguridad. Luego se unirá el Dr. David Starks, investigador principal de PIK-201, para una sesión guiada de preguntas y respuestas sobre lo que estos resultados significan para los pacientes en la práctica clínica. Después concluiré los comentarios preparados con una revisión de los datos y de los próximos hitos de la compañía, y luego abriremos la sesión para preguntas.

Permítanme comenzar con las conclusiones principales. En Faeth Therapeutics, estamos desarrollando la inhibición de múltiples nodos de vías cruciales del cáncer, comenzando con PI3K/AKT/mTOR, o la vía PAM. Hoy anunciamos un avance significativo para nuestro primer programa, PIKTOR, en cáncer de endometrio. En primer lugar, PIKTOR es ahora el principal inhibidor oral de la vía PAM que ha mostrado evidencia de actividad duradera en el cáncer de endometrio, el más mortal de todos los cánceres ginecológicos. En segundo lugar, la eficacia. PIK-201 logró una tasa de respuesta global confirmada del 33% y una tasa de control de la enfermedad del 83% en todos los pacientes evaluables. Entre los pacientes con mutaciones de PIK3CA, con o sin pérdida concomitante de PTEN, la tasa de respuesta fue del 44% y la tasa de control de la enfermedad, del 81%. En todos los pacientes, la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP), estimada mediante Kaplan-Meier, es de 7.4 meses. Esto es casi el doble de lo que cabría esperar con una nueva administración de quimioterapia estándar y es igual o superior a las opciones de segunda línea, incluidos los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) y pembrolizumab más lenvatinib.

Esto se da pese a que la población había recibido más tratamientos previos y a que el conjunto de datos aún está madurando. En tercer lugar, la tolerabilidad. Las interrupciones del tratamiento relacionadas con este fueron de apenas 5%. Las dos toxicidades que han frenado a toda esta clase de medicamentos, la hiperglucemia y la estomatitis, se presentaron en 12% y 21% de los pacientes, respectivamente. En grado 3, se registró un paciente en cada caso. Otros agentes de esta clase suelen requerir medicamentos antidiabéticos o profilaxis con enjuague bucal con esteroides. Nosotros no usamos ninguno de los dos, y lo hacemos en una población de pacientes con un perfil metabólico sumamente complejo. Por último, la fase III. Ya están en marcha los planes para un ensayo pivotal y recientemente completamos una reunión de tipo B con la FDA. También creemos que PIK-201 reduce el riesgo de nuestras aspiraciones de probar PIKTOR en cáncer de mama, para el que está en curso el ensayo de fase I-B PIK-101. ¿Por qué creemos que el cáncer de endometrio es el escenario ideal para poner a prueba nuestro enfoque de múltiples nodos?

El cáncer de endometrio presenta la mayor incidencia de alteraciones de PAM, pero nunca ha habido un tratamiento aprobado por la FDA para el eje PAM. En la gráfica de barras de la izquierda, pueden empezar a entender por qué. Solo un pequeño porcentaje de pacientes presenta una mutación aislada de PIK3CA, que, en teoría, podría tratarse con un inhibidor de PI3 cinasa de un solo nodo. Sin embargo, la PI3 cinasa está implicada en la mayoría de los pacientes con cáncer de endometrio, pero la mayoría presenta mutaciones concomitantes en la vía, aguas abajo de PIK3CA, que por lo general no pueden abordarse con inhibidores de un solo nodo. Creemos que la inhibición de múltiples nodos es la solución para todos estos pacientes con cáncer de endometrio. La supresión completa de la vía y la eliminación de las rutas de escape: así diseñamos PIKTOR.

Como pueden ver en la figura de la derecha, PIKTOR consta de dos fármacos: serabelisib, un inhibidor de PI3 cinasa selectivo de la subunidad alfa, y sapanisertib, un inhibidor de mTORC1 y mTORC2, administrados en combinación para desactivar por completo la vía PAM. Con esta diapositiva, quiero destacar rápidamente que nos dirigimos a mercados grandes, comenzando con la presentación de datos sobre cáncer de endometrio este año y sobre cáncer de mama el próximo año. Con base en la evidencia clínica disponible hasta la fecha, creemos que PIKTOR también tiene potencial en otras indicaciones. Pero hoy, el enfoque está en el cáncer de endometrio con PIK-201. Dicho esto, le cedo la palabra a la Dra. Debbie Chirnomas. Debbie es amiga mía, una oncóloga maravillosa y nuestra directora médica. Se incorporó a nuestro equipo desde Arvinas, donde dirigió el desarrollo clínico en oncología; antes de eso, ocupó cargos de desarrollo clínico en Gamida Cell y Pfizer, y formó parte del cuerpo docente de Yale.

Debbie ha dirigido PIK-201 desde el inicio. Debbie, te cedo la palabra. Gracias, Anand, y buenos días a todos.

Soy Debbie Chirnomas, directora médica de Faeth. Gracias por acompañarnos. En los próximos minutos, abordaré cuatro temas: por qué importa la vía PAM en el cáncer de endometrio, cómo diseñamos PIK-201 y los resultados preliminares principales de eficacia y seguridad. Estos datos aún están madurando y seré clara sobre lo que todavía está en desarrollo. Siguiente diapositiva, por favor. El cáncer de endometrio es el cáncer ginecológico más común en EE. UU., con alrededor de 68,000 casos al año. A diferencia de la mayoría de los cánceres, durante la última década la incidencia aumentó 26% y la mortalidad aumentó 36%. Ahora es el cáncer ginecológico más mortal para las mujeres con enfermedad metastásica. La supervivencia a cinco años es de apenas alrededor de 20%-25%, y no hay terapias dirigidas aprobadas. La quimioterapia sigue siendo la base del tratamiento, con opciones de segunda línea muy limitadas.

También es una enfermedad profundamente metabólica, vinculada con la obesidad y la diabetes, lo que hace que nuestro enfoque sea especialmente convincente. La biología habla por sí sola. Entre 80%-90% de estos tumores presentan una alteración de la vía PAM, y no hay ningún agente aprobado que actúe sobre esa vía. Volveremos sobre por qué podría ser así un poco más adelante. Se trata de una población numerosa, en crecimiento y desatendida, en la que creemos que podemos marcar una diferencia real. Siguiente diapositiva. El cáncer de endometrio se puede dividir en dos grupos principales. Alrededor de 80% corresponde a cáncer de endometrioide endometrial, dependiente de hormonas e impulsado por estrógenos, positivo para ER/PR, y la vía PAM está alterada en más de 80% de los casos. Esa es la población a la que nos dirigimos. El otro 20%, los tipos seroso y de células claras, tiende a no estar impulsado por estrógenos, suele presentar mutaciones en P53 y rara vez tiene alteraciones en PAM. Al centrarnos en el tipo endometrioide, nos enfocamos exactamente en el punto donde coinciden la biología y nuestro mecanismo de acción.

Aunque el tema de la llamada de hoy es nuestro programa para el cáncer de endometrio, sí quiero destacar que también observamos en el cáncer de mama esa misma interacción, que pueden ver a la derecha, entre la vía PAM y la señalización de estrógenos. Por lo tanto, creemos que estos datos reducen incrementalmente el riesgo del desarrollo en curso de PIKTOR para el cáncer de mama. Siguiente diapositiva. Este es un breve panorama del tratamiento del cáncer de endometrio avanzado. El tratamiento de primera línea consiste en carbo/Taxol más inmunoterapia. Eso es prácticamente todo. En segunda línea, las únicas terapias aprobadas incluyen pembrolizumab más lenvatinib y quimioterapia con un solo agente, como paclitaxel. Por suerte para los pacientes, están llegando los ADC, pero todavía no están disponibles. Es importante recordar que, aunque hay bastantes ADC, el compuesto activo Topo 1 podría limitar, lamentablemente, su uso a un solo ADC.

Si observan la parte inferior, al incluir los datos recientes de fase III de TroFuse-005, cuyos resultados se presentaron en ESMO, el referente para la terapia de segunda línea es una mediana de SLP de siete meses. Esto incluye pembrolizumab más lenvatinib, con 7.3 meses, y sacituzumab tirumotecan, con 7.2 meses, frente a 3.8 meses con paclitaxel semanal. Estamos estudiando PIKTOR en el contexto de segunda línea y posteriores y, a medida que los ADC se utilicen en líneas más tempranas, creemos que una opción oral dirigida podría ofrecer a los médicos una alternativa significativa. Siguiente diapositiva. PIK-201 es un estudio de fase II, abierto y de un solo grupo, realizado en colaboración con GOG. Inscribimos a pacientes con cáncer de endometrioide endometrial avanzado y una alteración de la vía PAM, cuya enfermedad había progresado después de quimioterapia basada en platino y un inhibidor de puntos de control. Los pacientes recibieron sapanisertib 3 miligramos y serabelisib 200 miligramos una vez al día, tres días de tratamiento y cuatro días de descanso, junto con paclitaxel semanal estándar.

Estamos informando sobre 42 pacientes que han recibido tratamiento en el estudio. El criterio de valoración principal es la tasa de respuesta global, y los criterios de valoración secundarios clave incluyen la SLP, la tasa de beneficio clínico, la duración de la respuesta y la supervivencia global. Siguiente diapositiva. Estos son los datos demográficos. La mediana de edad fue de 65 años. Más de un tercio de los participantes había recibido más de dos líneas previas de tratamiento, y 12% había recibido cuatro líneas previas. Todos los pacientes habían recibido al menos un taxano previamente, y 38% había recibido más de dos. 98% había recibido inmunoterapia previamente, y 10% había recibido un ADC. Casi la mitad de los pacientes tenía diabetes o prediabetes, y la mediana del IMC es de 29, lo que indica que la mayoría tenía sobrepeso u obesidad; además, 76% tenía metástasis a distancia. Estos son pacientes muy pretratados, y aproximadamente un tercio de ellos, según los criterios disponibles públicamente, no habría sido elegible para TroFuse-005. Siguiente diapositiva. Aquí se muestra el gráfico de cascada con el mejor cambio porcentual en los 36 pacientes evaluables según RECIST.

Al corte de datos del 30 de octubre, la tasa de respuesta objetiva confirmada es de 33%, es decir, 12 de 36 pacientes. También tuvimos un paciente con una respuesta parcial no confirmada que presentó progresión clínica antes de la siguiente exploración. La tasa de control de la enfermedad es de 83%. Los rombos negros indican los pacientes que siguen en el estudio. Siete pacientes con enfermedad estable siguen en tratamiento, y su respuesta podría profundizarse con el tiempo, como hemos observado en varios de nuestros pacientes que actualmente responden. Siguiente diapositiva. Aquí se muestra el mismo gráfico de cascada, dividido según el estado de PIK3CA. Los pacientes con una mutación de PIK3CA se muestran a la izquierda y tienen una tasa de respuesta global de 44%. Los pacientes con tipo silvestre se muestran a la derecha.

Observamos respuestas confirmadas en ambos grupos, como cabría esperar con la inhibición de múltiples nodos. Se trata de grupos pequeños, así que seguiremos haciendo seguimiento; hoy solo mostramos la amplitud de la actividad, que podría ser relevante para el cáncer de mama, en el que predominan las mutaciones únicamente de PIK3CA. Siguiente diapositiva. Aquí se muestra el gráfico de supervivencia que indica la duración del tratamiento para los 42 pacientes. Los 36 pacientes evaluables en cuanto a eficacia se muestran en verde. Los seis pacientes no evaluables en cuanto a eficacia aparecen en color granate en la parte inferior del gráfico. Las puntas de flecha verdes señalan a los 16 pacientes que siguen en tratamiento al momento del corte de datos. Varios pacientes han permanecido en el estudio durante mucho más de un año, y no se ha alcanzado la duración mediana de la respuesta. Más adelante, el Dr. Starks describirá el caso de una paciente cuya enfermedad pasó de estable a una respuesta parcial después de 20 meses de tratamiento.