Chardan's 10th Annual Healthcare Conference de Wave Life Sciences Ltd. Ordinary Shares

Sí. Bueno, primero, Kei, gracias por invitarnos. Creo que el tema es muy oportuno y pertinente para lo que hemos estado haciendo y logrando, no solo este año, sino también para lo que estamos preparados para lograr en los próximos dos años. Creo que al comenzar este año teníamos un par de objetivos clave. El primero era avanzar con INHBE, el primer objetivo novedoso basado en la genética humana que realmente puede tener un impacto, no solo en la pérdida de peso saludable en el campo de la obesidad, sino también mediante una mejora en la composición corporal, es decir, una reducción de la grasa y la preservación de la masa muscular magra. Esos fueron los datos que obtuvimos.

Al comenzar el año, dijimos que, si lográbamos demostrar en un estudio de fase I con voluntarios sanos una reducción de la grasa y la preservación del músculo magro, hacerlo con un posible tratamiento una vez al año y contar con la seguridad y tolerabilidad necesarias para avanzar, ese sería el objetivo del estudio de fase I. Esos fueron los datos que obtuvimos. Entiendo que la gente esperaba, y sigue esperando, una vía para alcanzar el 5%. Estamos muy encaminados en esa dirección y hablaremos más al respecto cuando analicemos los datos de monoterapia de fase II-A en pacientes con obesidad, cuyo estudio ya comenzó, así como un estudio de combinación. Pero esos datos son importantes por dos motivos.

Uno era, obviamente, el objetivo genético relacionado con la obesidad; el otro, y la razón por la que creo que es muy pertinente para el tema de hoy, es que permiten desbloquear la próxima generación de tecnologías de siRNA. Creo que es fácil que la gente considere que los siRNA se han convertido en productos básicos, que son intercambiables y se pueden usar de inmediato. Sin embargo, hay mucho que entender en ese contexto en relación con la enzima. Creo que ahora AGO2 está muy bien caracterizada y se comprende muy bien. Lo singular de la química —y somos grandes partidarios de la diferenciación química— es cómo podemos aprovechar ahora AGO2 para lograr una supresión más profunda y duradera; es decir, poder abordar un objetivo que ha sido muy difícil de tratar farmacológicamente para otros. Si piensan en nuestros datos preclínicos, teníamos datos preclínicos de una sola dosis que podían demostrar pérdida de peso en modelos murinos de obesidad inducida por dieta, que son modelos de ratones obesos.

Observamos el doble de pérdida de peso con la terapia combinada y, de hecho, pudimos mantener la pérdida de peso observada mediante una terapia de mantenimiento. Si observan todas las demás construcciones de siRNA que han demostrado resultados preclínicos, todas se basaban en conjuntos de datos de múltiples dosis que ralentizaron el aumento de peso frente al placebo. Así que, ya en la etapa preclínica, nuestros datos se diferenciaban gracias a nuestra construcción. Lo mismo observamos en nuestros datos clínicos en humanos. No solo observamos una fuerte reducción de la grasa visceral. Observamos una fuerte reducción de la grasa subcutánea, que es lo que finalmente impulsa la pérdida de peso, y vimos un cambio de 3.3% en la circunferencia de la cintura en esta población sana, que se tradujo en un cambio de 1% en la pérdida de peso; estos resultados no se observaron con los otros programas de INHBE. Nuevamente, la diferenciación comienza con la química.

El otro hito clave de este año fue en antitripsina alfa-1: el primer medicamento de edición de ARN que avanza a la etapa clínica. Observamos una edición sólida y uniforme entre los pacientes, muy consistente en aquellos para quienes mostramos datos individuales, y vimos de manera muy consistente ese cambio de Z a M. Observamos que el porcentaje de M en circulación era equivalente a lo que vimos al validar nuestros ensayos en la población MZ, lo que sugiere que la edición está haciendo exactamente lo que debe hacer, de forma reproducible, poco frecuente y segura, con buena tolerabilidad. Esto es particularmente importante al considerar las toxicidades hepáticas en estos pacientes. Porque los pacientes con antitripsina alfa-1 no solo tienen enfermedad pulmonar, sino también pulmonar y hepática. Así que realmente contamos con el perfil central para tratar a estos pacientes tanto en su fenotipo pulmonar como hepático.

La actualización más reciente que dimos este año fue el acuerdo con la agencia sobre un diseño de ensayo realmente innovador que ideó el equipo para reducir el tiempo total hasta la aprobación: un ensayo de dos años con potencial de registro clínico, en el que podríamos realizar un análisis intermedio al año para una posible aprobación acelerada. Así que ese programa sigue avanzando. Luego está PNPLA3, la siguiente generación de edición de ARN que le sigue, para los 9 millones de pacientes homocigotos con enfermedades hepáticas relacionadas con PNPLA3, donde podemos trasladar a esta población lo que hemos observado hasta ahora con antitripsina alfa-1, nuevamente con una dosificación poco frecuente.

Creo que tendremos nuestro día de investigación en noviembre, y esa siempre es una oportunidad para destacar la química de nueva generación. Como compartimos el año pasado, estamos avanzando en oligonucleótidos bifuncionales, es decir, en la capacidad de abordar múltiples ligandos, ya sea dirigiéndonos a dos siRNA que silencian, a la regulación positiva y la edición junto con el silenciamiento; realmente, la posibilidad de pensar en oligonucleótidos multifuncionales es una oportunidad emocionante.

Sí. Es una excelente descripción, porque creo que los datos no se valoraron lo suficiente y se pasaron por alto, y creo que mucho de eso se debió al primer conjunto de datos, que fue realmente emocionante. Vimos datos muy convincentes en una población de voluntarios sanos en fase I. Creo que el entusiasmo comenzó pronto y, como les recordamos a las personas, esto sigue siendo un estudio de fase I en voluntarios sanos. Como señalas, cuando se realizan esos estudios —porque hay que realizarlos en personas con obesidad—, no suelen captar tanta atención como la que recibieron nuestros datos. Creo que es realmente fundamental recordar que a menudo hablamos del IMC. Se puede tener un IMC elevado en un estudio con voluntarios sanos, en el que no se permite que esos pacientes tengan comorbilidades.

Esto se debe a que el objetivo de un estudio con voluntarios sanos es poder evaluar los riesgos de seguridad de la molécula, y no se quiere que los pacientes sean un factor de confusión. Si se toma una población típica de pacientes con un IMC alto y comorbilidades, como la población clásica de pacientes con obesidad, el aumento de esas comorbilidades se debe a niveles altos de grasa, tanto visceral como subcutánea. Debemos recordar que se puede tener un IMC elevado y ser fisicoculturista en un estudio con voluntarios sanos, con cantidades bajas —o más bajas— de grasa visceral y subcutánea. Creo que comprender la población de pacientes y, sobre todo, tener en cuenta no solo el IMC, sino también la ausencia de comorbilidades, es un factor central en un estudio de fase I; por eso, una vez más, estos datos nos parecieron tan impresionantes.

Esto significa que, como señalas, observamos una reducción de la grasa visceral casi igual a la de los GLP-1 y a la de las empresas que han desarrollado conjuntos de datos de Activin E en fase IIa que se han presentado; y, sin embargo, nuestros datos corresponden a una población de fase I. Si comparamos nuestros resultados con los del otro silenciador de Activin E en esa población de fase IIa, observamos alrededor de 1 litro de grasa visceral en total, porque esos pacientes no tenían comorbilidades. El grupo comparador tenía 5 litros de grasa visceral. Solo para poner en contexto las diferencias en la composición corporal inicial y la grasa, tanto visceral como subcutánea. Tras una sola dosis, seguimos observando reducciones sustanciales: casi 15% de reducción de la grasa visceral, una reducción sustancial de la grasa subcutánea, una reducción de la circunferencia de la cintura y un cambio de 1% en el peso corporal; una vez más, en esta población, exclusivamente en la grasa.

Creo que con un perfil seguro y tolerable, administrado una vez al año. Como señalas, creo que esos datos siguen dándonos convicción, al igual que los demás estudios de fase IIa. Hay otros medicamentos que estabilizan la masa magra o la aumentan, como algunos medicamentos contra la miostatina que se han desarrollado, por ejemplo, bimagrumab. Si se considera que con una mayor masa magra y una menor pérdida de grasa durante un año, los pacientes pierden más de 5% del peso corporal total. Por eso, cuando pensamos en la composición de los pacientes de nuestro estudio de fase IIa, en el que llevan un tiempo recibiendo dosis. En ese estudio, esos pacientes tienen IMC elevados, de entre 35 y 50. Tienen comorbilidades, por lo que pueden tener diabetes y otras comorbilidades. ¿Qué permite eso? Creemos que, como ocurrirá con cualquier otro estudio sobre obesidad, esto conducirá a lo siguiente. Hicimos un gráfico en el que trazamos los datos del estudio BELIEVE con bimagrumab y semaglutida, lo cual fue muy importante porque, si observan las características iniciales de esos pacientes, son muy típicas de la mayoría de los estudios sobre obesidad.

Tienen niveles elevados de grasa visceral. Tienen niveles elevados de grasa subcutánea. Si trazan en ese gráfico dónde se ubican las características iniciales de nuestro estudio con voluntarios sanos, esos pacientes comienzan en el punto en que terminaron todos esos otros pacientes después de un año de tratamiento. En gran medida, diríamos lo mismo al planificar y modelar lo que viene: en nuestro estudio, los pacientes tendrán niveles elevados de grasa visceral y subcutánea, y es realmente la grasa subcutánea la que, en última instancia, impulsa la pérdida de peso medida en pounds en la báscula.