Chardan's 10th Annual Healthcare Conference de CARA

Sí. Bueno, antes que nada, gracias por la invitación de esta mañana. Gautam inició la cobertura de nuestra empresa, así que el informe estuvo muy bien y realmente agradezco la transparencia y el equilibrio que mostró. Tvardi Therapeutics se enfoca en STAT3. STAT3 es un factor de transcripción sumamente conocido. Búscalo en PubMed: aparecen 45,000 artículos que hablan de su importancia central no solo en la desregulación inmunitaria, sino también en la inflamación y la proliferación, características distintivas de diversos trastornos inflamatorios e inmunológicos. Inicialmente, comenzamos en oncología. En oncología, en todos los ámbitos, demostramos actividad farmacocinética y farmacodinámica, así como tolerabilidad, en un ensayo de fase I en tumores sólidos. Esto llevó el programa a un ensayo de fase II en cáncer de hígado, cuyos resultados presentaremos más adelante este año. Luego, a principios de este año, obtuvimos datos de nuestro ensayo de IPF.

Ahora bien, en nuestro ensayo de IPF, lo que realmente se demostró fue que hay... El contexto es que sabemos que STAT3 tiene una importancia intrínseca tanto en la fibrosis como en la inflamación. En nuestros modelos, pudimos demostrar que la fibrosis podía revertirse, no solo detenerse, sino revertirse realmente. Realizamos un ensayo, que se llevó a cabo íntegramente en EE. UU., en el que inscribimos a pacientes que recibían tratamiento de base. La mayoría de nuestros pacientes, una gran mayoría, recibía nintedanib como tratamiento de base. Ahora bien, con nintedanib como tratamiento de base, el 68% de esos pacientes tiene diarrea.

Lamentablemente, observamos una tasa de discontinuación más alta de la que habríamos esperado al combinar nuestra molécula de primera generación, TTI-101, con nintedanib. Desde esa perspectiva, no lo hizo. No lo llamaría un fracaso, pero no cumplió nuestros objetivos. Pero lo interesante fue que, después, volvimos a analizar a quienes completaron el ensayo y observamos una tendencia sumamente interesante. El principal indicador que buscamos es la capacidad vital forzada. Y la capacidad vital forzada puede variar bastante, incluso en un mismo paciente, sobre todo en nuestro ensayo de 12 semanas. Aunque todos los demás ensayos sugerían que se observaría una disminución, en realidad no observamos una disminución en el grupo de placebo, así que eso fue un factor de confusión. Así que volvimos y dijimos: «Miren, sabemos que la CVF puede ser indeterminada.

IL6 se correlaciona con la inflamación. Está directamente aguas arriba de la reactivación de STAT3. Lo analizamos y observamos una diferencia de más de cuatro veces en la disminución de IL6 en los pacientes tratados con 101 en comparación con el placebo. Eso fue bastante alentador. Lo que nos alentó mucho fueron los datos sobre la fibrosis. La forma en que medimos la fibrosis en el ensayo es la misma que utiliza todo el mundo. Se comparan tomografías computarizadas de alta resolución antes y después del tratamiento y, tras 12 semanas, observamos una disminución real de la fibrosis respecto del nivel basal. La mayoría de los ensayos ni siquiera informa sobre la fibrosis porque no observa cambios en ella. Sabemos que diversas moléculas, como los inhibidores de JAK y las moléculas disponibles actualmente, no muestran cambios en la fibrosis.

Lo que observamos fue una disminución de la fibrosis del 7% ajustada por placebo. La mayoría, cuando presenta sus datos sobre fibrosis, dice: «Bueno, evitamos que aumentara». En realidad, no observamos una disminución». Desde nuestra perspectiva, eso fue muy alentador porque, de hecho, replicó nuestros datos preclínicos. Mientras tanto, le habíamos dicho al mercado que siempre quisimos avanzar con nuestra molécula de próxima generación en I&I. Había sido para la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), y queríamos hacerlo porque años atrás habíamos identificado que podíamos hacer disponible una molécula con muy buena biodisponibilidad, conocida como TTI-109 o profármaco de 101. Esos fueron los datos de fase I que presentamos a principios de este año. Lo interesante de nuestra molécula de próxima generación es que 109, nuevamente, es el profármaco, pero es inerte.

Es inerte a las dosis que administramos a los seres humanos, y está diseñada para atravesar el intestino; debido a todas las fosfatasas presentes en el torrente sanguíneo, se convertiría rápidamente en la fracción activa. Tenemos distribución sistémica, pero no habría exposición en el intestino. Eso potencialmente evitaría cualquier evento adverso gastrointestinal. Los datos de fase I que presentamos mostraron exactamente eso. Los datos de fase I mostraron que se convirtió rápidamente en la fracción activa a nivel sistémico. En segundo lugar, mostraron una tolerabilidad gastrointestinal similar a la del placebo, a diferencia de lo observado con TTI-101. Realizamos ese ensayo en voluntarios sanos, con tres grupos. Desde mi perspectiva, y creo que también desde la perspectiva general de la compañía, los datos más alentadores fueron los farmacodinámicos.

Sabemos que esas poblaciones se expanden de manera patogénica en una población con la enfermedad.

Esa fue una de las muchas razones que explicaremos por las que realmente queríamos iniciar ahora nuestro ensayo de próxima generación.