Actualización para inversionistas de Alector, Inc. Common Stock

Adelante. Buenos días y bienvenidos todos.

Como escucharon, soy Arnon, director ejecutivo y cofundador de Alector. No podemos vernos, pero hay más de 150 personas inscritas en este seminario, así que espero una animada sesión de preguntas y respuestas después de la presentación. Quienes conocen Alector desde hace 10 años deben saber que ahora somos una empresa muy distinta de la que éramos antes. Nuestra misión sigue siendo la misma, nuestra resiliencia sigue siendo la misma, pero nuestra estrategia cambió fundamentalmente. En los últimos 10 años, hemos desarrollado terapias de puntos de control inmunitario para las células inmunitarias del cerebro como estrategia terapéutica para la neurodegeneración. Ahora tenemos una cartera emergente de anticuerpos biespecíficos, enzimas y terapias con ácidos nucleicos, todas impulsadas por nuestras tecnologías de barrera hematoencefálica y dirigidas a objetivos más validados.

La probabilidad de éxito técnico de nuestros objetivos de segunda generación es significativamente mayor que la de los objetivos completamente novedosos que hemos perseguido en el pasado. Evidencia de nuestro cambio de trayectoria y reinvención. La primera evidencia es el acuerdo de licencia que acabamos de cerrar con la organización Genentech Roche. Se trató de una enzima lisosomal capaz de llegar al cerebro, llamada GCase, destinada a tratar la enfermedad de Parkinson y, en última instancia, la demencia con cuerpos de Lewy. Fue una proeza de ingeniería en la que optimizamos la tecnología de barrera hematoencefálica, nuestro Alector Brain Carrier, en cuanto a afinidad, configuración y cinética de unión; en paralelo, dedicamos varios años a diseñar la propia enzima, que es naturalmente muy inestable, para hacerla hasta 50 veces más estable y más potente.

La combinación de nuestra tecnología de barrera hematoencefálica diseñada y la enzima dio lugar a un medicamento único que puede administrarse por vía periférica, entrar al cerebro y a los lisosomas, y reponer la enzima GCase faltante. Hasta donde sabemos, fuimos los únicos en el mundo que logramos esta hazaña, y la organización Roche Genentech lo reconoció. A pesar de que son la empresa líder en tecnología de barrera hematoencefálica y tienen un enfoque significativo en la enfermedad de Parkinson, decidieron asociarse con nosotros. Esta asociación nos brindó a ambos una validación de la tecnología y una extensión significativa de nuestra capacidad financiera, que nos permite llevar varios medicamentos a la clínica. La segunda evidencia de que estamos reinventando Alector como una empresa nueva es nuestra creciente cartera de desarrollo.

Ahora tenemos, como mencioné, anticuerpos biespecíficos y hoy hablaremos de nuestros anticuerpos anti-Aβ capaces de llegar al cerebro, así como de una cartera cada vez mayor de siRNA capaces de llegar al cerebro. Hoy hablaremos de nuestro siRNA contra tau capaz de llegar al cerebro y nuestro siRNA contra alfa-sinucleína capaz de llegar al cerebro. Comencemos con nuestro Alector Brain Carrier capaz de llegar al cerebro, AL137. Todos conocen la enfermedad de Alzheimer, pero, para recordarlo, Cowen publicó recientemente un informe sobre la enfermedad de Alzheimer en el que estimó que el mercado futuro de los medicamentos de próxima generación para el Alzheimer sería de $70 mil millones. Es un mercado bastante significativo. Se espera que haya más de 90 millones de pacientes con Alzheimer para 2050 y, aunque el Alzheimer se considera un trastorno cognitivo, es bastante letal. Más de 2 millones de personas mueren de enfermedad de Alzheimer cada año. Hoy, a pesar de varios medicamentos aprobados, realmente no hay terapias significativas que modifiquen la enfermedad para este trastorno.

Como saben, la causa más importante de la enfermedad de Alzheimer, o una de sus dos causas principales, es el péptido beta amiloide patológico. Es un péptido de 42 aminoácidos y actualmente es el principal objetivo de las terapias para la enfermedad de Alzheimer. Hay dos medicamentos con anticuerpos anti-Aβ aprobados y varios anticuerpos adicionales contra el beta amiloide en desarrollo. Hemos desarrollado un medicamento que, creemos, tiene características de mejor eficacia de su clase, lo que lo hace muy competitivo en este campo saturado. Como pueden ver a la izquierda, nuestro medicamento reconoce una versión tóxica del beta amiloide. Esta es la versión piroglutamato 3 del péptido Aβ. Este es un epítopo validado clínicamente cuya eficacia demostraron donanemab, un medicamento aprobado de Lilly, y remternetug, un medicamento de fase III, también de Lilly.

Este es un epítopo validado clínicamente. También tenemos lo que se conoce como una función efectora completa. Cuando hablo de funciones efectoras, me refiero a secuencias de aminoácidos diseñadas para reclutar células inmunitarias. Como explicaré más adelante, estos aminoácidos y el reclutamiento de células inmunitarias son fundamentales para eliminar las placas de Aβ. Además, tenemos un Alector Brain Carrier único, que reconoce el receptor de transferrina como un caballo de Troya. Esto permite que el medicamento entre al cerebro con gran potencia y, además, gracias al epítopo único que usamos, reduce significativamente nuestro riesgo de ARIA, que es un efecto secundario importante de los transportadores cerebrales basados en transferrina. En las siguientes diapositivas explicaré cada una de estas características con más detalle. Pero antes de hacerlo, quiero explicar claramente cómo entendemos el funcionamiento de los anticuerpos contra el beta amiloide en el cerebro.

Si observan los tres paneles inferiores, cuando se inyecta un anticuerpo anti-Aβ en el torrente sanguíneo, este entra al cerebro. Debe reconocer una versión tóxica de la placa de beta amiloide. Se une a ella y luego utiliza, nuevamente, la función efectora, es decir, la secuencia de aminoácidos en la región constante del anticuerpo, para reclutar las células inmunitarias del cerebro, la microglía. Luego, la microglía se une a la placa y empieza a digerirla, fagocitarla y eliminarla del cerebro. Un anticuerpo debe tener tres características para ser clínicamente eficaz. Debe poder entrar al cerebro en una concentración suficiente. Debe reconocer las versiones tóxicas de las placas de beta amiloide y poder reclutar las células inmunitarias del cerebro para eliminar las placas de Aβ.

Los anticuerpos son solo los inspectores. Solo marcan las zonas donde se encuentran las placas, pero quienes realmente las excavan y eliminan son la microglía, las células inmunitarias. Si no pueden reclutar células inmunitarias, como se ve en los tres paneles superiores, pueden entrar al cerebro y marcar la placa de A-beta, pero, si no reclutan a quienes la eliminan, no eliminan las placas ni afectan la enfermedad. Nuevamente, esto será muy importante en las siguientes diapositivas, donde hablaré de la importancia de poder reclutar células inmunitarias hacia las placas. Volviendo a AL127, verificamos sistemáticamente cada característica del medicamento para asegurarnos de que tenga potencial para ser el primero de su clase. Aquí ven la tinción de placas de A-beta en secciones de cerebro humano con enfermedad de Alzheimer realizada con AL127. Arriba, ven un reconocimiento extenso de las placas de A-beta.

Comparamos sistemáticamente con los medicamentos validados, donanemab y remternetug, y abajo ven una tinción muy similar con remternetug. Nuevamente, esto valida nuestro argumento de que el medicamento tiene un epítopo validado clínicamente. Nuestro anticuerpo no solo reconoce la placa de A-beta, sino que también puede reclutar células inmunitarias para fagocitar y digerir las placas de A-beta. A la izquierda ven un cultivo complejo de microglía, neuronas y astrocitos humanos sembrado con beta amiloide. Si solo tienen beta amiloide y microglía, como arriba a la izquierda, ven cierta digestión del beta amiloide, reflejada en los puntos rojos. Pero, si agregan nuestro anticuerpo abajo a la derecha, bajo el subtítulo AL127, ven muchos más puntos rojos, lo que sugiere que, con ayuda del anticuerpo, una cantidad mucho mayor de péptido A-beta entró en la microglía y fue digerida.

Cuantos más puntos rojos ven, más digestión de A-beta está ocurriendo. Esto puede cuantificarse a la derecha. Ven la digestión de las placas de A-beta, o del A-beta, a lo largo del tiempo. En azul ven nuestro anticuerpo 127 y, en morado, los dos anticuerpos validados, remternetug y donanemab, que muestran una fagocitosis a lo largo del tiempo muy similar. Nuevamente, esto respalda la idea de que estamos dirigiéndonos a un epítopo validado clínicamente. Ahora volvamos a la función efectora. Como dije, los anticuerpos deben poder reclutar células inmunitarias para eliminar las placas de beta amiloide. Este requisito se ha demostrado clínicamente repetidas veces durante los últimos 10 o 15 años. Hoy, todos los anticuerpos que demuestran capacidad para eliminar ampliamente las placas de A-beta y mostrar beneficios clínicos tienen funciones efectoras completas. La función efectora más potente posible está presente en este subtipo de anticuerpo, IgG1.

IgG1 puede reclutar activamente las células inmunitarias del cerebro mediante varios receptores llamados Fc gamma e indicarles que eliminen las placas de A-beta. Los anticuerpos como lecanemab y donanemab, que ya están en el mercado; aducanumab, que fue aprobado pero retirado del mercado; y dos anticuerpos de fase III, remternetug y trontinemab, tienen todos IgG1 completa, sin modificaciones ni cambios, y todos muestran una eliminación extensa de placas que supera el 70%. Más o menos, este es el umbral que se necesita para empezar a obtener un beneficio clínico. Como contexto, a la derecha ven cinco anticuerpos diferentes con funciones efectoras reducidas. IgG4 e IgG2 tienen una menor capacidad para reclutar células inmunitarias que IgG1, y todos estos anticuerpos fracasaron en ensayos clínicos. El más reciente es el medicamento de Acumen, que nuevamente tiene una función efectora reducida de IgG2A.

Lograron mostrar una reducción del 25% en el nivel de placas con una dosis muy alta del anticuerpo, de 60 mg por kg. Sabemos muy bien, por otro anticuerpo de Roche, gantenerumab, que el 25% no basta para obtener ningún beneficio clínico. Gantenerumab redujo las placas de A-beta en un 60%, y eso no bastó para obtener un beneficio clínico. Hoy, nuevamente, ningún anticuerpo anti-A-beta con algún tipo de función efectora modificada ha demostrado poder reducir ampliamente las placas de A-beta o mostrar eficacia clínica. La reducción de primera generación de la función efectora se diseñó para reducir los efectos secundarios de ARIA, pero básicamente provocó una falta de beneficio clínico. A pesar de ello, aún se están desarrollando clínicamente varios anticuerpos con tecnología de barrera hematoencefálica y funciones efectoras modificadas.