Guggenheim 3rd Annual Healthcare Innovation Conference de Precision BioSciences

Muy bien. Buenos días y gracias por acompañarnos en la tercera conferencia anual de innovación en salud de Guggenheim. Soy Debjit, uno de los analistas de terapias, y es un privilegio dar la bienvenida a nuestra próxima empresa presentadora, Precision. Nos acompañan de Precision el director ejecutivo, Michael Amoroso, y la directora científica, Cassie Gorsuch. Gracias a ambos por hacerse un espacio para nosotros. Están teniendo mucho impulso en este momento. Empecemos con la actualización de datos más reciente, que se presentó apenas este fin de semana, y cuéntennos sobre el panorama de la hepatitis B y cómo creen que evolucionará.

Claro. En primer lugar, buenos días a todos y, Debjit, qué gusto verte. Tenemos mucho impulso gracias a la ciencia, a una ciencia realmente sólida, como la de Cassie. Este fue su proyecto, así que voy a dejar que ella les cuente lo que presentamos en la presentación oral de última hora este fin de semana en Denver, en AASLD. ¿Cassie? Claro. Sí, gracias a todos por estar aquí y gracias por la pregunta, Debjit.

En Precision somos una empresa de edición genética. Esa es la tesis central que sustenta todos nuestros programas. Nuestro programa de hepatitis B avanza ahora a un estudio de fase II; por eso fue tan emocionante ver que el programa sigue progresando. Lo que mostramos fue que un enfoque de edición genética pionero en su tipo, realmente único, dirigido a eliminar el cccDNA en el hígado, ahora ha demostrado un conjunto de datos muy sólido, con una pérdida constante de nuestro biomarcador, el pgRNA, un biomarcador muy importante sobre el que seguramente hablaremos, además de evidencia en biopsias que demuestra el mecanismo de acción de eliminar el cccDNA en el hígado, lo que conduce a una pérdida de pgRNA duradera, sostenida y constante en un conjunto de datos ahora más sólido.

Seleccionamos la dosis que utilizaremos en adelante en nuestro estudio de fase II: 0.4 miligramos por kilogramo, con base tanto en la seguridad como en la eficacia. Fue una oportunidad realmente emocionante para compartir los datos con la comunidad científica y mostrar el avance del programa.

Entiendo. Analicemos un poco más el pgRNA y el reservorio, dado el descenso de 1 a 1.5 log en el cccDNA. Al parecer, todavía queda un reservorio, pero el pgRNA es indetectable. ¿Podrían ayudarnos a entenderlo?

Muy buena pregunta. Sí, con gusto. El pgRNA es un biomarcador en sangre.

Sabemos que es un buen biomarcador. Se ha publicado que, si el pgRNA es indetectable, hay mayores probabilidades de lograr una cura sostenida sin tratamiento. Sabemos que es un biomarcador valioso y nos resulta útil para nuestro mecanismo específico porque el pgRNA solo proviene del cccDNA. PBGENE-HBV está diseñado para eliminar el reservorio viral en el hígado, el cccDNA, que es la fuente del pgRNA. Otra ventaja del pgRNA, y la razón por la que es un gran biomarcador, es que es la fuente del DNA del VHB. El DNA del VHB está compuesto por partículas infecciosas circulantes que permiten la transmisión entre personas y, algo importante, es el criterio de valoración regulatorio. La FDA exige que el DNA del VHB sea indetectable sin tratamiento durante al menos seis meses en los enfoques de tratamiento de duración finita para la hepatitis B, como el nuestro.

El pgRNA ocupa un lugar intermedio muy importante entre el cccDNA y el DNA del VHB, y es detectable mientras los pacientes reciben análogos nucleós(t)idos. Es el biomarcador que monitoreamos. Ahora bien, respecto al cccDNA en el hígado y su pregunta sobre las biopsias, lo que medimos en ellas va más allá del nivel de DNA. Analizamos transcritos de RNA en las biopsias. Elegimos hacerlo así porque permite un análisis más profundo y sensible de lo que ocurre en el hígado. Es muy difícil detectar el DNA, el cccDNA, en pacientes negativos para el antígeno e que han recibido tratamiento supresor con análogos nucleós(t)idos durante muchos años. Analizar el nivel de transcritos permite profundizar y observar más de lo que se puede ver al nivel del DNA. Analizamos transcritos. Lo que vemos en nuestras dos biopsias demuestra el principio y confirma que PBGENE-HBV llega al hígado y elimina el cccDNA, lo que produce, como usted señaló, disminuciones de diez veces, o de un log, y de un log y medio, respectivamente, en los transcritos derivados del cccDNA de los dos pacientes cuyas biopsias analizamos.

Sabemos que, incluso cuando el biomarcador pgRNA en sangre no es detectable, se pueden observar transcritos de cccDNA en el hígado y detectar reducciones adicionales. ¿Qué significa esto si lo vemos desde una perspectiva más amplia? Significa que es valioso tratar a pacientes cuyo pgRNA es indetectable, porque se puede observar una reducción del cccDNA en el hígado. Aún se puede observar la eliminación del cccDNA más allá de lo que se puede detectar en la sangre. Sin embargo, sabemos que el biomarcador en sangre se correlaciona con mayores probabilidades de suspender los análogos nucleós(t)idos.

Lo que concluimos de todo esto es que, en el estudio de fase II, nuestro objetivo es ofrecer a los pacientes un curso de tratamiento finito: tres administraciones de 0.4 mg por kg cada 8 semanas. Aunque el biomarcador en sangre sea indetectable, sabemos que sigue habiendo beneficios al lograr reducciones más profundas del cccDNA en el hígado, y ese es el plan para el estudio de fase II. Sabemos que ese biomarcador se correlaciona con mayores probabilidades de suspender los análogos nucleós(t)idos.

Solo quiero hacer una breve observación al respecto. Si observan nuestros datos en el gráfico de seguimiento de pacientes, los datos muy importantes de los que hablamos, verán que pasar a verde es algo positivo y que permanecemos en niveles indetectables después de administrar PBGENE-HBV. Como señaló Cassie, la dosis que usaremos en adelante será de 0.4 mg por kg, con ocho semanas entre cada administración, tres veces. Ningún paciente necesitó más de dos dosis para alcanzar niveles indetectables, Debjit, pero sabemos que el hígado, es decir, el tejido, podría ser aún más sensible y conservar pequeñas cantidades de cccDNA. Por eso hacemos esa tercera administración, para asegurarnos de darle al paciente la mejor posibilidad de curación una vez que suspenda todas las terapias.

Otro punto de controversia o debate, en realidad, es la diferencia entre una cura viral y una cura funcional. ¿Podrían explicarnos cómo ven ustedes este tema? ¿Qué es más importante en este caso? Cassie, te voy a pedir que nos expliques el tema.

Solo quiero hacer una observación. Debjit, lo que acaba de decir es profundo. El hecho de que hace apenas un año, en la reunión de la AASLD, solo habláramos de una vía contemplada por la FDA: la cura funcional, que es mejor que nada y cuyo criterio de valoración es la supresión, pero las tasas de HCC siguen aumentando. Lo que se busca es erradicar este virus de forma permanente, sin terapias. Cassie, dicho esto, ahora que contamos con algunas herramientas para centrarnos en ese objetivo, creo que es excelente que estemos hablando de las dos vías que ya contempla la guía de la FDA. ¿Cassie? Claro. Para empezar, y ampliar lo que acaba de decir Michael, hay dos vías ante la FDA.

Ambas requieren que el DNA del HBV permanezca indetectable durante al menos seis meses sin ninguna terapia; luego, la cura funcional añade el antígeno S como criterio. Creo que lo importante aquí es dar un paso atrás y preguntarnos cuál es el objetivo, cuál debería ser el objetivo del tratamiento de la hepatitis B. Si revisamos la literatura y nos remontamos a antes de que empezáramos a centrarnos en la supresión del antígeno S, el campo siempre ha coincidido en que la eliminación del cccDNA es realmente la estrategia terapéutica ideal. Eso se ha señalado en la literatura publicada en muchos lugares distintos. También se acepta ampliamente que, si se elimina el cccDNA, se cura la hepatitis B. El desafío es que nunca tuvimos una herramienta, una modalidad clínica que realmente pudiera hacerlo.