Study update de Vera Therapeutics, Inc. Class A Common Stock

Soy el Dr. Marshall Fordyce, fundador y director ejecutivo de Vera, y en nombre de todo el equipo de Vera y de todos nuestros socios, me entusiasma compartir con ustedes los resultados finales de eficacia del ensayo de fase III ORIGIN de atacicept para el tratamiento de adultos con nefropatía por IgA. Les hablo desde Denver, Colorado, donde se celebra Kidney Week, durante la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Nefrología, o ASN. La ASN es la asociación de nefrólogos más grande del mundo. Nuestros datos fueron presentados esta mañana por el Dr. Jonathan Barratt, profesor titular Mayer de Medicina en la Universidad de Leicester y director del Grupo de Investigación Renal.

La sesión plenaria abierta de esta mañana, que contó con miles de asistentes y tuvo aforo completo, estuvo acompañada de los resultados del ensayo pivotal, publicados hoy en "The New England Journal of Medicine". Me siento profundamente honrado de haber trabajado con el Dr. Jonathan Barratt durante todo este programa de investigación, que culmina con los resultados finales de eficacia de hoy. Hoy, el Dr. Jonathan Barratt los guiará a través de la presentación que se compartió esta mañana; luego concluiremos y abriremos la sesión para preguntas y respuestas de los inversionistas y analistas que participan en la llamada. Muchas gracias. ¿Dr. Barratt?

Gracias, Marshall. Permítanme explicarles la presentación. Atacicept es una proteína de fusión que combina el dominio extracelular del receptor TACI con un dominio Fc de IgG. El fármaco está diseñado para bloquear la señalización de dos citocinas fundamentales, BAFF y APRIL, que impulsan la proliferación y supervivencia de los linfocitos B y las células plasmáticas, así como la recombinación de cambio de clase de IgA. El fundamento para usar atacicept en la nefropatía por IgA es abordar el factor fundamental que impulsa la patogenia de la enfermedad: la función desregulada de los linfocitos B y las células plasmáticas, que da lugar a un exceso de IgA patógena en la circulación sistémica. Esta IgA patógena impulsa la formación de complejos inmunitarios, que se depositan en el glomérulo y el mesangio, donde desencadenan inflamación, cicatrización y, en última instancia, pérdida de la función renal.

El fundamento para usar atacicept en la nefropatía por IgA es reducir y prevenir la formación de complejos inmunitarios circulantes al suprimir la síntesis de IgA patógena, protegiendo así los glomérulos del depósito de complejos inmunitarios y del daño posterior. Sabemos por KDIGO que el objetivo para considerar exitoso el tratamiento de la nefropatía por IgA es que la tasa de pérdida de la función renal vuelva a los niveles que observamos en personas sanas. Esto equivale a una pérdida de la TFG inferior a 1 ml por minuto al año durante el resto de la vida del paciente. Porque sabemos que, si no lo logramos, estos pacientes jóvenes siguen teniendo un riesgo sustancial de por vida de sufrir insuficiencia renal. Sabemos que el tratamiento de soporte por sí solo simplemente no es suficiente para lograrlo.

Al analizar los datos del número cada vez mayor de medicamentos para la ERC que se han aprobado en los últimos años, sabemos que, en cuanto a los criterios de valoración renales compuestos, en el mejor de los casos pueden lograr una reducción relativa del riesgo de entre 16%-55%; esto significa que, si una persona tiene nefropatía por IgA, el riesgo de por vida de sufrir insuficiencia renal apenas se ve afectado a lo largo de su vida. El ensayo ORIGIN3 fue un estudio global, aleatorizado y controlado con placebo de atacicept, que los pacientes se administraron en su propio hogar. Se trataba de una inyección semanal de 1 ml, administrada por vía subcutánea por el paciente en su propio hogar, como ya mencioné. Se comparó placebo con 150 miligramos de atacicept.

Se reclutaron pacientes adultos con riesgo de progresión de la enfermedad renal y, en particular, con alto riesgo de progresión debido a proteinuria persistente, a pesar de recibir tratamiento de soporte optimizado y estable. Cuando diseñamos inicialmente el estudio, el plan era evaluar el cambio en la proteinuria en la semana 36, y eso fue precisamente lo que hicimos. Esos datos se presentaron el año pasado y se publicaron. El plan inicial era evaluar el efecto sobre la TFG en la semana 104. Pero, cuando vimos los resultados de nuestro estudio de fase IIb, que mostraron una protección profunda de la TFG y que la tasa de pérdida de la función renal volvió a los niveles que observamos en personas sanas, como grupo nos sentimos incómodos exponiendo durante 2 años únicamente al tratamiento estándar a los pacientes asignados a placebo. Porque habíamos visto en múltiples ensayos clínicos que el tratamiento de soporte por sí solo se asociaba con una pérdida significativa de la función renal.

Lo que queríamos era proteger a los pacientes que se habían comprometido a participar en nuestro estudio. Así que analizamos otras alternativas y, de acuerdo con la FDA, cambiamos el criterio de valoración de la TFG de la semana 104 a la semana 52. Como pueden ver en pantalla, los criterios de valoración secundarios, evaluados en una secuencia fija preespecificada, fueron el cambio en la TFGe respecto al valor inicial en la semana 52 para todos los pacientes del ensayo; la pendiente anualizada de la TFGe hasta la semana 104, usando todos los datos disponibles; luego, los cambios en la proteinuria, la Gd-IgA1 y la hematuria en la semana 52; el tiempo hasta una reducción sostenida del 30% en la disminución de la TFG hasta la semana 104; y el tiempo hasta el primer criterio de valoración compuesto de progresión de la enfermedad renal. Por supuesto, evaluamos la seguridad.

Este es el primer ensayo que adopta este enfoque, pero es un enfoque muy centrado en el paciente para proteger a quienes tienen nefropatía por IgA de la pérdida continua de la función renal. Por supuesto, esto marcará el camino para todos los demás ensayos clínicos de nefropatía por IgA que se realicen, porque la FDA ahora está considerando criterios de valoración a 52 semanas para las aprobaciones futuras. Pero esto representa un cambio de paradigma en la manera en que abordamos los ensayos clínicos de nefropatía por IgA. Aquí pueden ver la disposición de los pacientes; realmente solo quiero que observen que la interrupción del tratamiento fue 3 veces mayor en el grupo de placebo. Esto se debió predominantemente, y casi exclusivamente, a que los pacientes estaban perdiendo función renal. Tanto los pacientes como los médicos estaban claramente preocupados por esto, y los eventos adversos también reflejaron la pérdida de función renal.

Por supuesto, si hubiéramos permitido que el ensayo continuara, es poco probable que esa cifra hubiera aumentado y habría puesto en riesgo la integridad del estudio, porque habríamos tenido muchos eventos ajenos al protocolo dentro del ensayo clínico. Por supuesto, esta es otra ventaja de tener un criterio de valoración a la semana 52: mantenemos la integridad del ensayo en mucha mayor medida que si lo prolongáramos, particularmente en países donde hay una gran cantidad de terapias disponibles. Si observamos las características demográficas iniciales, pueden ver que se trataba predominantemente de una población joven, con una buena diversidad racial. Ya presentaban daño renal establecido, con una TFG de alrededor de 65 mililitros por minuto.

Tenían proteinuria residual considerable, de 2.2 gramos por día, a pesar de un buen control de la presión arterial y del uso casi universal de inhibidores del sistema renina-angiotensina; además, entre 60%-65% también recibían un inhibidor de SGLT2. Por lo tanto, se trataba de una población de pacientes con un riesgo extraordinariamente alto, posiblemente una de las poblaciones de mayor riesgo estudiadas hasta la fecha en un ensayo controlado aleatorizado de nefropatía por IgA. Si observamos los datos principales, pueden ver que el tratamiento con atacicept en esta población de alto riesgo con nefropatía por IgA permitió que la tasa de pérdida de función renal volviera al nivel que observamos en personas sanas, en comparación con la pérdida drástica de función renal que vemos con solo tratamiento de soporte. Al observar la diferencia ajustada por placebo, vemos una diferencia de 5.6 mililitros por minuto en la semana 52.

Vemos una diferencia ajustada por placebo de 11.1 mililitros por minuto en la semana 104, y una diferencia anualizada de la TFGe de 5 mililitros por minuto por año. Es importante destacar que, si observan la pendiente de atacicept, pueden ver que los pacientes tratados con atacicept pierden menos de 1 mililitro por minuto por año, que es el objetivo de KDIGO y lo que esperaríamos observar en una persona sana. Quiero que se tomen un momento para observar el grupo de placebo, porque realmente creo que esto justifica nuestro enfoque. Los pacientes estaban perdiendo 10% de su función renal por año. De hecho, lo que estamos haciendo activamente ahora es pasar a tratamiento activo a los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a placebo para preservar su función renal, porque pueden ver que los pacientes que participaron en el estudio durante 2 años perdieron 12 mililitros de TFG.

Recuerden que comenzaron con solo entre 60 y 65 mililitros, y una edad promedio de 40 años. Realmente creo que esto justifica el enfoque que hemos adoptado para proteger a los pacientes en nuestro ensayo y, claramente, nos ha permitido demostrar un beneficio sustancial con atacicept tanto en la semana 52 como en la semana 104. En cuanto a nuestros análisis de sensibilidad preespecificados, pueden ver que el efecto en la TFG se observó en todos los subgrupos preespecificados, tanto en el cambio de la TFGe en la semana 52 como en la pendiente anualizada de la TFGe en la semana 104. Todos los pacientes de todos los subgrupos se beneficiaron por igual de atacicept. Si ahora analizamos el criterio de valoración compuesto renal, pueden ver aquí una reducción del 76% hasta la semana 104 en este criterio compuesto.

Creo que esto es asombroso si consideramos que la mayoría de los eventos de valoración en estos ensayos ocurren durante el segundo año de un ensayo clínico, porque, por supuesto, están relacionados con el deterioro de la TFG, y es mucho más probable que esos eventos de deterioro de la TFG ocurran cuanto más tiempo se permanece en un estudio clínico. Observábamos una reducción del riesgo del 76%, tras analizar los datos de la semana 52, cuando muy pocos pacientes habían avanzado hasta el final del estudio. Aun así, pudimos observar una reducción del riesgo tan significativa, teniendo en cuenta las reducciones del riesgo que se han observado con la atención general de apoyo para la ERC, como mencioné antes. Es importante destacar que ningún paciente tratado con atacicept presentó insuficiencia renal que requiriera diálisis, necesitó un trasplante renal ni falleció durante el estudio.