Resultados del estudio de Monte Rosa Therapeutics, Inc. Common Stock

Andrew, puedes comenzar. Buenos días y gracias por acompañarnos para analizar los resultados de GFORCE-1, un estudio de fase I de MRT-8102, nuestro degradador molecular de pegamento dirigido a NEK7, en sujetos con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular.

Hoy me acompañan Markus Warmuth, director ejecutivo; Filip Janku, director médico; y Hemang Kapadia, vicepresidente sénior de Investigación Traslacional. Antes de comenzar, quisiera recordarles que cualquier declaración que hagamos o información que presentemos en esta llamada que no sean hechos históricos constituye declaraciones prospectivas basadas en nuestras creencias, planes y expectativas actuales, y se realizan conforme a las disposiciones de puerto seguro de la Ley de Reforma de Litigios sobre Valores Privados de 1995. Consulten nuestro informe anual y los demás documentos regulatorios que presentamos ante la SEC para conocer nuestros factores de riesgo y otra información. Esta mañana emitimos un comunicado de prensa que resume la actualización de los datos clínicos de hoy.

Hay una copia de la presentación de hoy en la sección Events and Presentation de nuestro sitio web de Relaciones con Inversionistas. Dicho esto, le cedo la llamada a Markus.

Gracias, Andrew, y buenos días a todos. Hoy nos complace informar los resultados completos de nuestro estudio GFORCE-1, la parte 3 de nuestro estudio de fase I, primero en humanos, de nuestro degradador molecular de pegamento de NEK7, MRT-8102. GFORCE-1 se basa en los notables datos que establecieron un referente y que obtuvimos en las partes de dosis única ascendente y dosis múltiple ascendente, o SAD/MAD, del ensayo. Como recordatorio, informamos los datos de esa parte anterior del ensayo en enero de este año; esos datos, así como información sobre toda nuestra cartera, están disponibles en nuestro sitio web corporativo. Volvamos a la actualización de hoy sobre MRT-8102.

MRT-8102 es un degradador molecular de pegamento de NEK7. Ya hemos demostrado en modelos preclínicos que la disminución de NEK7 provoca un bloqueo considerable y sostenido del ensamblaje del inflamasoma NLRP3, al que en la actualización de hoy nos referimos como complejo NEK7 NLRP3. Ahora, nuestros datos humanos de GFORCE-1 confirman que MRT-8102 hace exactamente lo que diseñamos para que hiciera. Degrada NEK7 de manera potente. Reduce una serie de factores moleculares clave que impulsan la progresión de la placa y la remodelación de la pared vascular, fundamentales en la enfermedad cardiovascular aterosclerótica o ASCVD, una enfermedad compleja y multifacética. Lo hace con un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad. Creemos que los resultados positivos informados hoy validan la eficacia de nuestro enfoque y respaldan firmemente el desarrollo continuo de MRT-8102 para múltiples indicaciones, incluidas las tres en las que nos enfocaremos hoy.

ASCVD, en particular la enfermedad de las arterias coronarias o CAD; la hidradenitis supurativa o HS; y la gota. GFORCE-1 inscribió a 108 sujetos con riesgo cardiovascular elevado, asignados al azar a MRT-8102 de 5, 20 o 40 milligrams una vez al día o a placebo durante 4 semanas de dosificación, seguidas de 4 semanas de seguimiento de seguridad. En cuanto a la seguridad, en consonancia con los datos que informamos anteriormente sobre MRT-8102, el perfil de seguridad general observado fue muy favorable. No hubo eventos adversos graves. La tasa de eventos adversos emergentes del tratamiento, predominantemente de grado 1, fue comparable a la de placebo: 33% frente a 30%. Es importante señalar que no observamos evidencia de un mayor riesgo de infección. En cuanto a la interacción con la diana, observamos una degradación robusta y sostenida de NEK7 de aproximadamente 80%-90%, en línea con lo observado en la parte SAD/MAD del ensayo de fase I. La degradación fue comparable en los tres niveles de dosis.

Es importante señalar que los factores patogénicos de ASCVD, incluidos los que indican riesgo aterogénico y trombogénico, como diversos DAMP e IL-1 beta, así como los marcadores de inflamación sistémica, se redujeron a niveles comparables con los de voluntarios sanos en todos los niveles de dosis evaluados. Por último, observamos una señal importante de medicina de precisión que podría ayudar a que el desarrollo futuro sea eficiente. Los portadores de alelos de riesgo de NLRP3 tenían niveles basales más altos de DAMP e IL-1 beta, lo que identifica una población definida genéticamente que potencialmente tiene mayor riesgo de progresión y cuyo enriquecimiento consideraremos en nuestro programa de desarrollo. Creemos, y les mostraremos los datos, que muchos, si no todos, los factores patogénicos medidos en GFORCE-1 en el contexto de la CVD también serán relevantes en otras indicaciones, lo que convierte nuestros resultados de GFORCE-1 en un paquete de datos traslacionales de amplio valor.

En conjunto, nuestros datos clínicos, incluido el perfil de seguridad en todos los niveles de dosis y el amplio margen terapéutico, respaldan el desarrollo amplio de MRT-8102 para múltiples enfermedades impulsadas por NEK7 NLRP3. Ahora dediquemos unos minutos a profundizar en los fundamentos y la biología de la enfermedad, y en por qué elegimos dirigirnos a NEK7. Como se observa en la diapositiva 5, múltiples factores intrínsecos y genéticos pueden promover el ensamblaje del complejo NEK7 NLRP3 mediado por NEK7. La activación de NEK7 NLRP3 desencadena piroptosis y la liberación de citocinas inflamatorias como IL-1 beta e IL-18, DAMP como HMGB1 y calprotectina, y otros factores que promueven la enfermedad. Las citocinas impulsan múltiples vías inflamatorias posteriores, mientras que los DAMP amplifican aún más la activación de NEK7 NLRP3, creando un ciclo autosostenido de activación de la vía que, si no se controla, promueve la lesión y remodelación de los tejidos.

Esta biología de retroalimentación positiva es un factor clave de la patología en las enfermedades mediadas por NEK7 NLRP3, en particular ASCVD, gota y HS; nos referimos a esta amplia cascada de eventos como la vía NEK7 NLRP3 o cascada de señalización. Como el complejo NEK7 NLRP3 se encuentra aguas arriba de estos procesos patogénicos, creemos que la degradación dirigida de NEK7 podría aportar un beneficio terapéutico significativo en las indicaciones ya mencionadas y en otras pertinentes para NEK7 NLRP3. Pasemos a la diapositiva 6. Hemos mencionado nuestro entusiasmo por desarrollar clínicamente el producto en ASCVD, gota y HS. Veamos de dónde proviene este entusiasmo. Esta diapositiva resume nuestro análisis interno de conjuntos de datos RNA-seq de enfermedades disponibles públicamente, en el que evaluamos qué enfermedades muestran mayor activación de NEK7 NLRP3. Para ello, realizamos un análisis de enriquecimiento sin sesgos en cientos de enfermedades utilizando una firma de activación de NEK7 NLRP3 seleccionada internamente.

ASCVD, gota y HS figuraron entre las indicaciones con las puntuaciones más altas. Es importante señalar que, al profundizar en los datos a nivel de gen individual, las tres indicaciones mostraron una regulación positiva constante de NLRP3 y de las citocinas y DAMP posteriores asociados en el tejido enfermo en comparación con el tejido sano. Creemos que la elevación constante de NLRP3 y de sus mediadores patogénicos posteriores sugiere que las consecuencias patológicas de la activación de NEK7 NLRP3 se conservan entre indicaciones que abarcan diversos órganos y tipos de tejido, y respalda que en el futuro puedan extrapolarse a otras indicaciones los aprendizajes de una indicación, en particular los datos de GFORCE-1. En conjunto, creemos que estos datos respaldan la relevancia de la señalización de NEK7 NLRP3 en estas indicaciones y nuestra priorización para el desarrollo futuro de MRT-8102. Pasemos a la diapositiva 8. Enfoquémonos ahora en los fundamentos y nuestro entusiasmo por ASCVD y, en particular, CAD, y en por qué creemos que dirigirse a NEK7 será superior a cualquier otro enfoque en la vía.

Creemos que la visión convencional de la vía NEK7 NLRP3 ha sido demasiado simplificada y ha pasado por alto la compleja biología que impulsa dentro de las placas ateroscleróticas. Como se muestra en la diapositiva 8, NEK7 NLRP3 y sus efectores posteriores afectan múltiples aspectos de la biología de la placa e influyen en diversos tipos de células y procesos que, en conjunto, impulsan la aterosclerosis y la aterotrombosis. La activación de NEK7 NLRP3 en monocitos y macrófagos residentes en la placa impulsa la liberación de IL-1 beta, IL-18, DAMP y mediadores protrombóticos que, en conjunto, promueven la disfunción de las células endoteliales, la retención de LDL oxidada y la formación de células espumosas, la remodelación de las células musculares lisas, las alteraciones de la pared vascular y la trombosis. En conjunto, estos cambios aceleran el crecimiento y la inestabilidad de la placa, así como la aterotrombosis, y finalmente elevan el riesgo de eventos cardiovasculares.

Creemos que solo actuar sobre la vía aguas arriba, por ejemplo mediante la degradación de NEK7 y la desintegración del complejo NEK7 NLRP3, permitirá controlar esta compleja biología lo suficiente para obtener un beneficio terapéutico. En las próximas diapositivas, permítanme presentar evidencia clínica y científica de lo que acabamos de explicar. Les mostraremos cómo la colchicina, un fármaco que bloquea la señalización de NLRP3 al actuar sobre el complejo NLRP3, ha mostrado resultados clínicos positivos, a diferencia de los resultados recientes con un anticuerpo contra IL-6 que actúa más adelante en la vía. Curiosamente, se ha demostrado que la colchicina bloquea la formación del complejo NLRP3 y, por tanto, actúa de forma similar a MRT-8102, aunque mediante un mecanismo bastante diferente. Bloquea la función de componentes del citoesqueleto importantes para este proceso y, por ello, tiene un margen terapéutico mucho más estrecho. También les mostraremos datos genéticos humanos que demuestran la superioridad de actuar aguas arriba.

Por último, les presentaremos nuestro análisis de los factores de riesgo de ASCVD, que nuevamente muestra que la regulación positiva de muchos factores patogénicos de ASCVD aguas arriba tiene más relevancia que marcadores posteriores como IL-6. La diapositiva 9 muestra un resumen de ensayos clínicos importantes completados en este ámbito. Creemos que los resultados de estos ensayos respaldan, en general, actuar sobre los nodos aguas arriba de la vía NEK7 NLRP3 y, en particular, sobre NEK7. Por ejemplo, a diferencia de ziltivekimab, un anticuerpo contra IL-6 que actúa sobre la respuesta de fase aguda posterior y que no logró reducir MACE frente a placebo en un ensayo clínico llamado ZEUS. La colchicina produjo reducciones significativas de MACE en dos ensayos: LoDoCo2 y COLCOT. Ambos ensayos se enfocaron en pacientes con CAD estable después de un infarto de miocardio.