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Gracias, Rafael. Ahora presentaré los resultados del estudio de fase I que evalúa zoci en combinación con atezo, con o sin carboplatino, en lo que llamamos cohortes de doblete o triplete. En esta diapositiva podemos ver el diseño de nuestro estudio, que incluye cohortes de escalamiento de dosis y de ampliación, así como cohortes de expansión para la combinación de doblete, zoci más atezo. Como también pueden ver aquí, nos centraremos en lo que aparece dentro de los recuadros rojos, correspondientes a la cohorte de expansión del doblete, y también presentamos algunos resultados del triplete. En la siguiente diapositiva podemos ver las características basales de la población incluida. Alrededor de tres cuartas partes presentaban enfermedad en estadio 4 en el momento del diagnóstico inicial. La mayoría tenía un ECOG de 1, lo que quizá refleje que estos pacientes suelen presentar síntomas y necesitan un tratamiento que reduzca la carga tumoral.

También será muy importante la presencia de metástasis cerebrales; como recordatorio, este estudio incluye a pacientes con metástasis cerebrales no tratadas. La población del doblete era predominantemente asiática, mientras que la del triplete estaba más equilibrada. Esto quizá se relacionaba con el estudio inicial, que incluye a muchos pacientes de Asia. Es cierto que, al considerar el estudio y también la eficacia de zoci en líneas de tratamiento de segunda línea o posteriores, no hemos observado diferencias en la eficacia ni en la seguridad entre pacientes asiáticos y no asiáticos. También cabe destacar que, en los primeros 15 pacientes tratados con el doblete a 1.6 mg/kg, el seguimiento mediano fue de 10 meses. En el nivel de dosis de 1.2 mg/kg, el seguimiento mediano fue de 12.6 meses. Con ese contexto, en la siguiente diapositiva podemos ver el gráfico de cascada de la combinación de doblete de primera línea.

Como pueden ver aquí, estas tres diapositivas muestran la eficacia de zoci más atezolizumab en primera línea. En general, la tasa de respuesta objetiva confirmada fue de 81.4%, y casi todos los pacientes tuvieron una respuesta de enfermedad estable. En particular, de los 33 pacientes tratados con zoci a 1.6 mg/kg en combinación con atezo, 27 lograron una respuesta confirmada, lo que representa una tasa de respuesta objetiva de 81.80%. En comparación con el estándar de atención, que consiste en quimioterapia más inmunoterapia, el resultado es favorable: para el estándar de atención, podemos considerar una tasa de respuesta de entre 60% y 68%. En la siguiente diapositiva también podemos ver un gráfico de araña, donde observamos que las respuestas aparecen temprano. Esto también es clínicamente relevante. De los 35 pacientes que respondieron, 34 lograron la respuesta en la primera evaluación tumoral posterior al inicio del estudio. Así que lo que observamos es una aparición muy rápida de la respuesta con esta combinación.

Es importante señalar que, como pueden ver con algunas flechas, esas respuestas siguen en curso. Si lo ponemos nuevamente en el contexto del estándar de atención actual, por lo general, en los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas, la enfermedad progresa rápidamente durante los primeros 5 meses. Así que esto es algo muy positivo de esta combinación. En los 10 pacientes tratados con 1.2 mg/kg, la duración de la respuesta fue de 8.3 meses. En los primeros 15 pacientes tratados con 1.6 mg/kg y con un seguimiento mínimo de 10 meses, no se alcanzó la mediana de duración de la respuesta. Así que estos resultados son muy alentadores. En la cohorte de 33 pacientes tratados con 1.6 mg/kg, la supervivencia libre de progresión a 6 meses fue de 81.9%, un resultado muy prometedor.

En los primeros 15 pacientes con un seguimiento más prolongado, aún no se había alcanzado la mediana de supervivencia libre de progresión y, al momento del corte de datos, dos tercios de esos pacientes no habían presentado progresión. Los 18 pacientes adicionales de la cohorte de expansión mostraron una supervivencia libre de progresión temprana alentadora, en línea con la de los primeros 15 pacientes. Como referencia, la supervivencia libre de progresión a 6 meses con quimioinmunoterapia en IMpower133 fue de alrededor de 30%. Está claro que estos resultados podrían cambiar nuestra perspectiva sobre el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de células pequeñas. En la siguiente diapositiva, también evaluamos zoci como terapia triple, en combinación con atezo más carboplatino. A pesar del pequeño tamaño de la muestra, observamos una actividad antitumoral muy notable, con una tasa de respuesta objetiva confirmada de 92.3%. Como pueden ver, hubo una reducción tumoral importante, y algunos pacientes alcanzaron una respuesta casi completa.

Nuevamente, al igual que con la combinación doble, esta reducción tumoral es muy importante para nuestros pacientes, que en la mayoría de los casos presentan muchos síntomas al momento del diagnóstico. Nuevamente, si observan la durabilidad de esta reducción tumoral con la terapia triple, también pueden ver que se presenta en la primera evaluación tumoral; es decir, es muy rápida y profunda y, además, se mantiene. En la siguiente diapositiva, también es importante destacar la seguridad de la combinación doble como terapia de primera línea. Así que la tolerabilidad favorable que observamos previamente con la monoterapia con zoci en pacientes que habían recibido dos o más líneas de tratamiento ha seguido siendo alentadora con esta combinación doble de primera línea. No se observaron toxicidades limitantes de la dosis durante el aumento de dosis. De los 33 pacientes tratados con 1.6 mg/kg, solo 9.1% presentó eventos adversos de grado 3 o superior atribuidos a zoci.

Solo observamos un caso de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) de grado 1. Esto es relevante en el contexto de otros conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) que se están desarrollando para el cáncer de pulmón de células pequeñas, con los que estamos observando tasas más altas de EPI. En esta cohorte no se reportaron interrupciones del tratamiento relacionadas con zoci ni muertes relacionadas con el tratamiento. Esto merece destacarse en comparación con otros fármacos que se están investigando actualmente para el cáncer de pulmón de células pequeñas. Aunque estos datos todavía están madurando, creo que el perfil de seguridad de zoci será consistente con lo que hemos observado con la monoterapia con zoci, para la que contamos con un seguimiento más prolongado. Como conclusión sobre la combinación doble, parece que agregar atezolizumab no modifica el perfil de seguridad de zoci. En la siguiente diapositiva, presentamos la seguridad de la combinación triple como terapia de primera línea.

En comparación, aunque la combinación triple demostró una mayor actividad antitumoral, como ya hemos visto, también produjo una toxicidad sustancialmente mayor que la combinación doble. Los eventos adversos graves relacionados con el fármaco y las toxicidades de grado 3 o 4 fueron más frecuentes con la combinación triple que con la combinación doble. Reconocemos que agregar carboplatino aumenta la toxicidad para nuestros pacientes. También observamos interrupciones del tratamiento más frecuentes, principalmente en el contexto de una mayor toxicidad hematológica. Esto es algo que esperamos con carboplatino y que consideramos normal en la práctica clínica actual. La siguiente diapositiva, creo, con este gráfico de tornado, muestra claramente la diferencia entre los eventos adversos del perfil de seguridad de la combinación doble y la triple. Como pueden ver, los eventos relacionados con el tratamiento más frecuentes con la combinación doble fueron anemia, náuseas y leucopenia. Aunque fueron principalmente de grado 1/2. Al agregar carboplatino, observamos una mayor toxicidad hematológica, en particular neutropenia y trombocitopenia, lo cual, como mencioné antes, es consistente con lo que esperaríamos al agregar quimioterapia basada en platino y es muy similar a lo que observamos en la práctica clínica.