3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference de Cyclerion Therapeutics

Buenos días. Ya deberíamos estar al aire. Bienvenidos a la 3.ª Conferencia Anual de Innovación en Salud de Guggenheim. Mi nombre es Yatin Suneja y soy uno de los analistas de biotecnología de aquí. Me acompaña mi colega, Delma Caiati. La próxima empresa que presentaremos es Korsana Biosciences. Por parte de la empresa, nos acompaña Jonathan Violin, presidente y director ejecutivo. Jonathan, ¿por qué no haces algunos comentarios iniciales? Korsana es una empresa relativamente nueva. No creo que muchos inversionistas estén al tanto de la empresa o conozcan su historia. Sería bueno hablar sobre la historia, lo que están haciendo y algunos de los hitos que deberíamos seguir o a los que deberíamos prestar mucha atención; después, Delma y yo moderaremos una sesión.

Excelente. Bueno, primero, Yatin, gracias por invitarnos. Gracias al equipo de Guggenheim. Es un placer estar aquí hoy. Korsana se fundó hace apenas dos años, porque creemos que el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer está en un punto de inflexión. Obviamente, es una de las mayores necesidades médicas no cubiertas y, por fin, ahora contamos con dos terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas, que representan apenas los primeros pasos de lo que creemos que será una evolución en la forma de tratar esta enfermedad. Así que esos productos aprobados, Kisunla y Leqembi, empiezan a mostrarnos cómo se puede actuar sobre la biología. Ahora sabemos que transportar estos anticuerpos —que, de otro modo, no atraviesan la barrera; son IgG convencionales— al cerebro, cruzando la barrera hematoencefálica, mejora considerablemente el perfil terapéutico. Eso lo aprendimos del programa de trontinemab de Roche.

Así que tenemos trontinemab en fase III, la próxima generación, pero creemos firmemente que ese no es el final del camino. Hay más por hacer para ofrecer a los pacientes el mejor producto posible de esta categoría, y eso es lo que venimos a hacer. Así que estamos teniendo un comienzo rápido como empresa joven. Hemos recaudado alrededor de $500 millones. Hace apenas unos meses ingresamos a los mercados públicos y estamos muy contentos de empezar a compartir nuestra historia con un público más amplio.

Perfecto. Muy bien. Entonces, ¿qué está impulsando este interés en esta lanzadera cerebral? Es decir, ¿qué hemos observado? ¿Cuáles son los desafíos de la tecnología que existe actualmente? Porque no son los únicos. Creo que Roche y otras empresas también están emprendiendo este tipo de iniciativa para intentar llevar más medicamento al cerebro.

Claro. Bueno, primero, un poco de contexto. Lograr que los medicamentos atraviesen la barrera hematoencefálica es uno de los desafíos más antiguos de la medicina. De hecho, es una de las últimas fronteras en cuanto al acceso a los objetivos terapéuticos del sistema nervioso central. Hay que reconocer el mérito del equipo de Roche que desarrolló trontinemab, cuyos resultados en el estudio de fase I/II fueron, creo, sorprendentes. En primer lugar, llega una cantidad considerable de medicamento al cerebro, mucha más que con los anticuerpos que no atraviesan la barrera. Eso permite eliminar las placas de amiloide mucho más rápido y en mayor medida que lo que hemos observado con los anticuerpos que no atraviesan la barrera. El simple hecho de que llegue más medicamento al cerebro permite una actividad mucho más rápida. Luego, quizá sorprendentemente al principio, no solo se eliminan las placas más rápido, sino que las tasas de ARIA —anomalías de imagen relacionadas con el amiloide, microhemorragias y microedema— son mucho menores con trontinemab que con los anticuerpos que no atraviesan la barrera. Esto se debe a la forma en que esta clase de medicamentos llega al cerebro.

Eso abrió la puerta a la posibilidad de lograr un mejor índice terapéutico. Pero, cuando analizamos trontinemab, vemos que se administra por vía intravenosa, presenta una alta tasa de reacciones relacionadas con la infusión que requieren tratamiento previo con esteroides, y también destruye reticulocitos de forma aguda; además, en el ensayo clínico presenta una baja tasa de anemia. Eso significa que, aunque creemos que trontinemab será una excelente opción en el mercado, todavía hay margen para mejorar y ofrecer un tratamiento verdaderamente mejor de su clase.

Y, quizá para profundizar en ese punto en particular. ¿Podrían darnos más detalles sobre las características específicas de su principal activo, KRSA-028? ¿En qué se diferencia en cuanto al epítopo que busca y por qué eligieron precisamente ese epítopo para empezar?

Sí. KRSA-028 es nuestro programa principal. Es un anticuerpo antiamiloide con un sistema de transporte al cerebro y se diferencia de trontinemab y de otros competidores de varias maneras. En primer lugar, se une a las formas de amiloide modificadas con piroglutamato. Estas se encuentran en mayor concentración en las placas, así que pueden considerarlo más selectivo para las placas. En ese sentido, es similar a donanemab y remternetug, dos productos de Lilly. Y creemos que esto ofrece la mejor posibilidad de eliminar las placas rápidamente y en la mayor medida posible. El sistema de transporte en sí funciona de manera muy similar al de trontinemab. Gran parte de la diferenciación está en la ingeniería de Fc que hemos aplicado. Queríamos lograr tres cosas. En primer lugar, queríamos mejorar la exposición periférica para ayudar a que llegara más medicamento al cerebro. En segundo lugar, queríamos preservar la fagocitosis. Ese es el mecanismo por el cual los productos aprobados eliminan las placas una vez que el anticuerpo llega a ellas y se une.

Pero planteamos la hipótesis de que la CDC y la ADCC, otras dos funciones efectoras, podrían ser responsables de algunos de los efectos menos favorables de trontinemab, específicamente de la reducción de reticulocitos y, potencialmente, también de las reacciones relacionadas con la infusión. Así que hemos añadido una extensión de la vida media, hemos preservado la fagocitosis y hemos eliminado la CDC y la ADCC. A ese perfil lo llamamos modulación selectiva de las funciones efectoras. Y nuestros datos preclínicos sugieren que, en primates no humanos, logra una exposición más prolongada, evita la reducción de reticulocitos y, al mismo tiempo, preserva esa capacidad fagocítica.

¿Y se necesitan todas las funciones efectoras para eliminar las placas o no? Porque a veces escuchamos que... Este es uno de los debates que hay actualmente en el campo.

Así que los productos aprobados tienen todas las funciones efectoras. Son IgG1, por lo que tienen la máxima función efectora. Trontinemab también. En el otro extremo del espectro hay productos como ABBV-1758, que adquirieron de Aliada, que no tiene ninguna función efectora y que, según se cree, podría eliminar las placas mediante un mecanismo totalmente novedoso. Es novedoso. Aún no se ha demostrado en la práctica clínica. Así que pensamos que, si podíamos encontrar la modulación adecuada de las funciones efectoras y las mutaciones adecuadas en Fc para preservar la fagocitosis, que es el mecanismo comprobado, tendríamos las mejores posibilidades de lograr la máxima eficacia; y que realmente debíamos enfocar la diferenciación en la CDC y la ADCC, que no se consideran relacionadas con la eliminación de las placas en sí.

Así que no somos los únicos que intentamos encontrar un equilibrio entre preservar la eficacia y reducir los efectos adversos. Simplemente creemos que, desde el punto de vista técnico, nuestro enfoque es diferente. Es importante destacar que las modificaciones de Fc que hemos utilizado cuentan con validación clínica, por lo que nuestro perfil técnico implica menos riesgo. La combinación de estas modificaciones es novedosa y, por eso, no divulgaremos exactamente cuáles son hasta que se publiquen nuestras patentes.

Entiendo. Otro aspecto importante que diferencia su programa es que desde el inicio están trabajando con una formulación subcutánea. Entonces, ¿qué datos preclínicos les permiten apuntar a eso? Creo que apuntan a una dosificación mensual. Entonces, ¿qué necesitan observar en la fase I? Hablaremos más de eso después, pero ¿podrían darnos un panorama general de qué les da confianza respecto de la formulación y la dosificación?

Claro. Para llegar a una presentación subcutánea, que creemos que debería ser el objetivo de cualquier producto biológico, especialmente en esta población de pacientes, ¿verdad? Tener que recibir una infusión intravenosa una o dos veces al mes no es lo ideal para estos pacientes ni para sus cuidadores, ¿verdad? Así que, para lograr una presentación subcutánea, hay que saber que se puede administrar una dosis suficientemente baja y con poca frecuencia, y que el medicamento se puede concentrar lo suficiente manteniendo una viscosidad baja y controlable. Este programa se diseñó desde cero. No intentábamos corregir un anticuerpo antiguo. Este fue un anticuerpo nuevo diseñado desde cero. Así que, junto con nuestros socios de Paragon Therapeutics, de quienes licenciamos este programa, realizamos un amplio proceso de selección para evaluar su viabilidad de desarrollo para una presentación subcutánea. Así que, cuando lleguemos a la clínica más adelante este año, iniciaremos el desarrollo clínico con inyecciones subcutáneas.