Status update de Vir Biotechnology

Ayer emitimos un comunicado de prensa en el que anunciamos resultados preliminares de primera línea positivos de nuestro ensayo pivotal de fase III ECLIPSE 1, que evalúa nuestro régimen combinado con potencial para ser el mejor de su clase para el tratamiento de personas que viven con hepatitis delta crónica, compuesto por elebsiran y tobevibart. También emitimos un segundo comunicado de prensa en el que destacamos los resultados ampliados de la semana 96 de nuestro ensayo de fase II SOLSTICE. Durante la llamada de hoy, Marianne les presentará los datos, comenzando con los resultados preliminares de primera línea de ECLIPSE 1, seguidos del conjunto ampliado de datos de fase II de SOLSTICE y nuestro análisis exploratorio del tratamiento de duración definida. A continuación, compartirá nuestros próximos pasos, incluida la vía regulatoria que seguiremos, y luego abriremos la línea para la sesión de preguntas y respuestas. Antes de comenzar, quisiera recordarles a todos que los comentarios y las diapositivas de hoy incluyen declaraciones prospectivas conforme a las leyes de valores aplicables.

Las declaraciones prospectivas incluyen, entre otras, declaraciones sobre el potencial terapéutico y comercial de nuestro programa para la hepatitis delta, nuestros planes de desarrollo y regulatorios, los plazos relacionados y otros aspectos descritos en las exenciones de responsabilidad legal que acompañan nuestras presentaciones públicas. Estas declaraciones prospectivas implican riesgos e incertidumbres sustanciales, descritos en los informes que presentamos ante la Comisión de Bolsa y Valores, incluidos los formularios 10-K, 10-Q y 8-K, y podrían hacer que nuestros resultados, desempeño o logros futuros difieran significativamente de los expresados o implícitos en dichas declaraciones prospectivas. Hoy me acompaña en esta llamada la Dra. Marianne De Backer, nuestra presidenta y directora ejecutiva.

Gracias, Kiki. Estoy increíblemente orgullosa de los resultados que compartiré hoy con ustedes y no podría estar más entusiasmada con lo que estamos observando en los programas ECLIPSE y SOLSTICE. Este es un momento transformador para nuestro programa y podría cambiar lo que las personas que viven con hepatitis delta pueden esperar de los tratamientos. Los datos han superado nuestras expectativas y apuntan a tres conclusiones claras. En primer lugar, ECLIPSE 1, nuestro primer estudio pivotal de fase III del programa, alcanzó sus criterios de valoración primarios y secundarios clave, y demostró una sólida actividad antiviral. El 100% de los pacientes logró una respuesta virológica en la semana 24, y el 79% alcanzó niveles indetectables del virus, definidos como ARN del HDV con resultado de objetivo no detectado (TND), en la semana 48. Esta es una respuesta virológica notable que demuestra la actividad antiviral rápida y profunda de la combinación. También observamos un perfil de seguridad favorable, en línea con lo observado en nuestro ensayo de fase II.

En segundo lugar, los datos ampliados de fase II de SOLSTICE muestran que las respuestas no solo se mantienen, sino que continúan profundizándose con el tiempo: el 100% de los pacientes que siguieron recibiendo el tratamiento combinado hasta la semana 96 alcanzó niveles indetectables del virus. En tercer lugar, y quizá lo más emocionante, ahora tenemos una idea de lo que podría ser posible con elebsiran y tobevibart como tratamiento de duración limitada. En un análisis exploratorio de los primeros 10 pacientes que suspendieron el tratamiento después de una supresión viral prolongada durante el ensayo SOLSTICE, observamos una respuesta viral sostenida entre 12 y 48 semanas, hasta la fecha de corte de los datos. Nuestro mensaje de hoy es sencillo. Creemos que estos datos respaldan el potencial de elebsiran y tobevibart para ofrecer un perfil líder en la enfermedad y, lo que es importante, abren la puerta a algo que hoy no ha sido posible para la mayoría de los pacientes con hepatitis delta: la posibilidad de un tratamiento curativo.

Si finalmente se confirma el control viral sostenido sin tratamiento, creemos que podría cambiar fundamentalmente el paradigma: pasar de controlar una infección crónica de por vida a una enfermedad que potencialmente podría curarse. A pesar de los avances recientes, la hepatitis delta sigue siendo una de las formas más graves y de progresión más rápida de hepatitis viral crónica. Las personas que viven con esta enfermedad enfrentan un riesgo considerablemente mayor de cirrosis, insuficiencia hepática, carcinoma hepatocelular y mortalidad relacionada con el hígado. La enfermedad puede progresar sorprendentemente rápido, y muchos pacientes experimentan un deterioro clínicamente significativo en los pocos años posteriores al diagnóstico. Lo que hace que esto sea particularmente desafiante es que estos pacientes suelen presentar complicaciones a edades más tempranas y a un ritmo más rápido que el que los médicos suelen observar únicamente con la hepatitis B. En nuestras conversaciones con hepatólogos de todo el mundo, seguimos escuchando un mensaje constante.

Los médicos buscan terapias que ofrezcan una supresión viral sostenida y, al mismo tiempo, reduzcan la carga del tratamiento para los pacientes mediante una dosificación menos frecuente. Ahora les presentaré los resultados de nuestro estudio pivotal de fase III ECLIPSE 1. Comencemos por lo que distingue fundamentalmente a nuestro régimen: un enfoque de dos frentes diseñado para inhibir el ciclo de vida viral y, en última instancia, lograr una supresión viral sostenida. Esto quizá no sea posible con un solo agente centrado únicamente en el control viral, y por eso creemos que nuestro régimen tiene el potencial de ofrecer un perfil líder en la enfermedad para la hepatitis delta. Elebsiran es un ARN pequeño de interferencia (siRNA) diseñado para reducir la producción del antígeno de superficie de la hepatitis B, que es fundamental para el ciclo de vida del virus delta. Tobevibart es un anticuerpo monoclonal que neutraliza los viriones circulantes de la hepatitis delta y la hepatitis B e inhibe la entrada del virus en los hepatocitos.

La combinación se administra por vía subcutánea una vez cada cuatro semanas, con la flexibilidad de administrarla en casa o en el consultorio médico, lo que ofrece a los pacientes un enfoque de tratamiento potencialmente más conveniente. Pasemos al diseño del estudio ECLIPSE 1. Este fue un estudio global, aleatorizado, de fase III que evaluó la combinación de elebsiran y tobevibart en una población amplia y diversa de personas que viven con hepatitis delta en varios países, e incluyó pacientes con enfermedad avanzada. Un total de 124 pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir la combinación o un tratamiento diferido. Los pacientes del brazo de tratamiento activo recibieron elebsiran y tobevibart cada cuatro semanas. Los pacientes del brazo de tratamiento diferido no recibieron tratamiento durante las primeras 12 semanas, lo que permitió contar con un período de control aleatorizado; después, pasaron a recibir nuestro régimen combinado. Una de las características importantes de ECLIPSE 1 es el riguroso criterio de valoración de eficacia, que refleja una medida exigente del éxito del tratamiento.

Esto distingue a ECLIPSE 1 de otros estudios de fase avanzada sobre hepatitis delta. En lugar de medir la respuesta virológica en función de una reducción del ARN del VHD respecto del valor inicial, el criterio de valoración principal de ECLIPSE 1 exigía que los pacientes lograran tanto la ausencia de virus detectable, definida como ARN del VHD no detectado, o TND, como la normalización de ALT. Esto se evaluó en la semana 48 para el brazo de la combinación, en comparación con la semana 12 para el brazo de tratamiento diferido. El criterio de valoración secundario clave evaluó únicamente la ausencia de virus detectable, o TND. La ausencia de virus detectable se ha asociado con menores tasas de progresión a cirrosis, cáncer de hígado y muerte. Por eso, los hepatólogos consideran cada vez más que lograr la ausencia de virus detectable es una frontera importante en la atención de la hepatitis delta, con potencial para un control más profundo de la enfermedad y un beneficio clínico significativo para los pacientes.

Como verán en las próximas diapositivas, ECLIPSE 1 no solo cumplió con este alto estándar, sino que también obtuvo resultados notablemente consistentes en los criterios de valoración de eficacia, tanto en pacientes con cirrosis como en aquellos sin cirrosis. Pasemos ahora a las características de los pacientes inscritos en ECLIPSE 1. Al analizar las características demográficas y de la enfermedad al inicio del estudio, creemos que la población inscrita representa una muestra significativa de los pacientes que suelen atenderse en la práctica hepatológica. Las características iniciales estuvieron, en general, equilibradas entre los brazos de tratamiento y de tratamiento diferido. Aproximadamente el 55% de los pacientes presentaba cirrosis compensada al momento de su inscripción, lo cual es destacable porque estos pacientes representan una población con enfermedad más avanzada y suelen encontrarse entre los más difíciles de tratar. Con esa base establecida, pasemos a los resultados de eficacia del criterio de valoración principal. Nos complace mucho informar que el estudio alcanzó su criterio de valoración principal y todos los demás criterios de valoración en la semana 48, con un perfil de eficacia que consideramos sumamente convincente.

Comencemos con el criterio de valoración principal: lograr la ausencia de virus detectable, medida como ARN del VHD no detectado (TND), junto con la normalización de ALT. Los pacientes que recibieron elebsiran y tobevibart tuvieron una tasa de respuesta del 44% en la semana 48, en comparación con el 0% en el brazo de tratamiento diferido en la semana 12. Creemos que este es un criterio de valoración significativo porque combina una supresión viral profunda con una mejora de ALT. El estudio también alcanzó su criterio de valoración secundario clave. El 79% de los pacientes tratados alcanzó la ausencia de virus detectable en la semana 48, en comparación con el 0% en el brazo de tratamiento diferido en la semana 12. Creemos que los resultados de ARN del VHD no detectado (TND) se encuentran entre las observaciones más significativas del conjunto de datos. Todos los pacientes tratados lograron una respuesta virológica, definida como ARN del VHD no detectado (TND) o una reducción de al menos dos logaritmos en el ARN del VHD.

También observamos la normalización de ALT en el 53% de los pacientes y niveles del antígeno de superficie de la hepatitis B inferiores a 10 IU/mL en aproximadamente el 95% de los pacientes tratados. En conjunto, también resulta notable la consistencia entre las distintas medidas de eficacia. Ya sea que evaluemos el ARN del VHD no detectado (TND) o la ausencia de virus detectable, la normalización de ALT, la supresión del antígeno de superficie de la hepatitis B o las reducciones de la carga viral, todas las medidas apuntan en la misma dirección y demuestran tanto la profundidad como la amplitud de la respuesta lograda con nuestro enfoque de dos frentes para atacar el virus. Creemos que estos datos respaldan el potencial de elebsiran y tobevibart para convertirse en una opción de tratamiento líder para esta enfermedad. Veamos ahora cómo evolucionaron estas respuestas con el tiempo. Uno de los aspectos más alentadores del conjunto de datos de ECLIPSE 1 es tanto el inicio rápido como la naturaleza progresiva de la respuesta. La mayoría de los pacientes logró una respuesta virológica tan pronto como en la semana cuatro, y las respuestas continuaron profundizándose durante todo el período de tratamiento.

Las tasas de ausencia de virus detectable, o TND, aumentaron de manera sostenida con el tiempo y llegaron a casi el 80% en la semana 48, sin indicios de una meseta temprana. Esto es similar a lo que observamos en SOLSTICE, donde finalmente todos los pacientes que continuaron con el tratamiento alcanzaron la ausencia de virus detectable. La normalización de ALT siguió una trayectoria similar: cada vez más pacientes lograron una mejora bioquímica hasta la semana 48, incluidos pacientes con cirrosis compensada, en quienes tradicionalmente ha sido más difícil normalizar ALT. A continuación, analizaremos la eficacia en uno de los subgrupos de mayor importancia clínica: los pacientes con cirrosis compensada. Los hepatólogos y los médicos tratantes preguntan con frecuencia si la eficacia puede mantenerse en pacientes con enfermedad hepática más avanzada, porque suelen atender a estos pacientes en esa etapa. Como mencionamos anteriormente, aproximadamente el 55% de los pacientes de ECLIPSE 1 tenía cirrosis compensada al inicio del estudio, lo que brindó una oportunidad importante para evaluar el efecto del tratamiento en una población con un riesgo particularmente alto de progresión de la enfermedad.

Observamos respuestas virales y bioquímicas sólidas y consistentes, independientemente del estado de cirrosis. En la semana 48, aproximadamente el 85% de los pacientes con cirrosis compensada alcanzó la ausencia de virus detectable, o TND, al igual que el 73% de los pacientes sin cirrosis. Esto demuestra que la profundidad de la respuesta virológica se mantuvo incluso en pacientes con enfermedad hepática más avanzada. Es importante señalar que estos resultados son consistentes con las tendencias que observamos anteriormente en SOLSTICE, lo que brinda mayor confianza en la consistencia del efecto del tratamiento en los distintos grados de gravedad de la enfermedad. A continuación, revisemos con más detalle los resultados del antígeno de superficie de la hepatitis B. El antígeno de superficie de la hepatitis B desempeña un papel fundamental en el ciclo de vida del virus delta y es necesario para la replicación viral. Elebsiran y tobevibart se dirigen a componentes complementarios de ese ciclo de vida al reducir la producción del antígeno de superficie de la hepatitis B, neutralizar el virus circulante y bloquear la entrada viral.