Actualización del estudio de Edgewise Therapeutics, Inc. Common Stock

Adelante, Michael. Gracias y buenos días.

Bienvenidos a la conferencia de Edgewise Therapeutics para hablar sobre el mecanismo de acción diferenciado de nuestro modulador del sarcómero cardíaco, EDG-7500. Esta mañana emitimos un comunicado de prensa para anunciar estos hallazgos. Junto con las diapositivas de esta llamada, está disponible en la sección de inversionistas y noticias de nuestro sitio web, en www.edgewisetx.com. También habrá una repetición del evento como transmisión web en nuestro sitio web. Hoy me acompañan el Dr. Kevin Koch, director ejecutivo; el Dr. Alan Russell, director científico; y el Dr. Michael Ayers, cardiólogo, director ejecutivo de Desarrollo Clínico y líder del programa EDG-7500. Antes de comenzar, quisiera recordarles que algunas de las declaraciones que se hagan hoy durante la llamada son declaraciones prospectivas sujetas a diversos riesgos e incertidumbres.

Estos podrían hacer que nuestros resultados reales difieran sustancialmente, incluidos los descritos en nuestros informes presentados ante la SEC. Se les advierte que no depositen una confianza indebida en estas declaraciones prospectivas, y Edgewise renuncia a cualquier obligación de actualizar dichas declaraciones. Ahora cederé la palabra a Kevin.

Hola, Michael. Gracias. Quería ofrecer una perspectiva histórica de la compañía, de hacia dónde nos dirigimos como compañía y de nuestro nuevo enfoque en la cartera cardiovascular. Dedicaremos la mayor parte del día a hablar sobre el mecanismo de acción de 7500 y cómo encaja en la cartera terapéutica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Terminaré con algunos hitos de corto plazo para la compañía. Como todos saben, comenzamos en 2017 como una compañía de plataformas musculares, con el objetivo de inventar y desarrollar medicamentos para tratar trastornos musculares raros y huérfanos con una alta necesidad médica no satisfecha. Comenzamos nuestro programa trabajando en la identificación de un medicamento para tratar las distrofias musculares.

El objetivo de interés en ese caso era un inhibidor de la miosina del músculo esquelético tipo 2, un concepto realmente novedoso en ese momento. Realizamos un cribado de alto rendimiento, identificamos algunos candidatos iniciales, produjimos miles de moléculas y, finalmente, seleccionamos sevasemten como candidato clínico y presentamos la solicitud de IND en 2020. Muy rápidamente, pudimos validar desde el punto de vista mecanístico la hipótesis de que prevendríamos el daño muscular en las distrofias musculares y avanzamos el programa a fase III. Los resultados de esa fase III se conocerán antes de que termine el año. Sin embargo, en el camino, Servier consideró que nuestros datos eran muy convincentes y nos hizo una oferta que realmente cambió la naturaleza de la compañía. De hecho, adquirió sevasemten por $2.65 billion el pasado julio, y el acuerdo se cerró el pasado julio.

$1.5 billion por adelantado y $1.1 billion en hitos. Fue un gran hito para la compañía y nos proporcionó una cantidad significativa de efectivo para impulsar y financiar nuestros programas cardiovasculares. Gran trabajo de ese equipo. Quiero volver a la cartera cardiovascular, porque el inicio de esa cartera surgió realmente de un cribado de contraensayo para el programa de músculo esquelético. Cuando se realiza un cribado de alto rendimiento, se obtienen varios resultados positivos. Analizamos alrededor de 2 millones de moléculas. Encontramos docenas de series de candidatos iniciales y luego realizamos un contraensayo para asegurarnos de tener inhibidores selectivos del músculo esquelético. Durante ese proceso, encontramos un conjunto de candidatos iniciales que eran más potentes en tejido cardíaco que en tejido muscular esquelético.

Encontramos moléculas bastante similares a las identificadas anteriormente: inhibidores de la miosina cardíaca tipo 1, muy parecidos a los medicamentos aficamten y mavacamten. Pero decidimos no seguir simplemente ese camino y crear un inhibidor de miosina tipo 1 de tercera generación. Encontramos otra serie de candidatos iniciales que era bastante singular. Lo singular de ellos era que eran inhibidores parciales farmacológicamente activos y, al probarlos in vivo, no reducían el acortamiento fraccional ni la fracción de eyección en la rata. Tenían un perfil singular y, después de completar la IND de sevasemten, comenzamos a enfocarnos realmente en el programa cardiovascular y en esa serie particular de candidatos iniciales. Creamos varios miles de moléculas en este campo y, finalmente, elegimos EDG-7500 para su desarrollo en 2023, cuando presentamos la IND.

En los últimos meses, en junio, informamos los datos de 12 semanas de la Parte D y mostramos que, en muchos sentidos, se validaba gran parte de lo que habíamos observado preclínicamente con el medicamento. Hablaremos ampliamente de eso durante los próximos 45 minutos. Pasando a la siguiente diapositiva, EDG-7500 está preparado para avanzar a fase III antes de que termine el año. Encontramos una molécula de segunda generación con un perfil metabólico algo diferente, optimizada para HFpEF. Probablemente vieron en clinicaltrials.gov que ya está abierto el reclutamiento para el estudio de HFpEF. No hablaremos demasiado sobre EDG-003, pero creemos que tenemos una serie de candidatos iniciales y estamos en la etapa de selección de candidatos.

Estamos muy entusiasmados con la cartera de enfermedades cardiovasculares y esperamos hablar con ustedes sobre cómo descubrimos el medicamento y sobre algunos de los matices biológicos clave de esta propuesta de valor. Siguiente diapositiva. Solo quería ofrecerles un breve resumen ejecutivo de lo que escucharán hoy. EDG-7500 regula el ciclo cardíaco. En esencia, controlamos la velocidad a la que avanza el ciclo cardíaco por sus distintas fases mediante el control del brazo de palanca, al que se une el medicamento a través de la cadena ligera reguladora. Esta acción sobre la cadena ligera reguladora puede producir fenotipos y perfiles farmacológicos muy diversos. Hay cadenas ligeras reguladoras que se parecen prácticamente a los CMI, y hay moduladores de la cadena ligera reguladora que tienen efectos diastólicos muy marcados y preservan por completo los efectos sistólicos, como ejemplifica EDG-7500.

Preclínicamente, EDG-7500 ralentiza la presión sistólica temprana, acelera la sístole media y tardía y mejora la relajación diastólica temprana, que es la patología clave en HCM y HFpEF. Los hallazgos clínicos han sido congruentes con estas observaciones preclínicas: EDG-7500 redujo los gradientes, preservó la función sistólica neta y mejoró la relajación diastólica. Hoy mostraremos algunos de esos datos. Más interesante aún, les mostraremos algunos datos sobre la disposición biofísica de las cabezas asociadas al brazo de palanca y sobre cómo, al mantener disponibles las cabezas para que vuelvan a unirse al filamento de actina durante el ejercicio, creemos que lograremos un efecto importante en criterios de valoración como pVO2 y KCCQ cuando el paciente haga ejercicio o se esfuerce. Les mostraremos datos que respaldan esa postura. Dicho esto, le cederé la palabra a Michael Ayers para que hable de algunos detalles de la historia.

Gracias, Kevin. Cuando pasé de ejercer a tiempo completo en una clínica de HCM a hacerlo a tiempo parcial, fue porque me parece muy convincente esta narrativa e historia para nuestros pacientes con HCM, y estoy sumamente entusiasmado por hablar hoy con ustedes sobre este mecanismo. Cuando hablamos con inversionistas, cardiólogos, líderes de opinión o cualquier otra persona sobre este medicamento, suelen surgir cuatro preguntas. Primero, ¿cómo reduce exactamente los gradientes? Segundo, ¿cómo lo hace? ¿Cómo modifica la contractilidad sin terminar suprimiendo la fracción de eyección, algo que antes se consideraba el santo grial del tratamiento de la HCM obstructiva? ¿Cómo mejora la disfunción diastólica y lo hace de una manera singular frente a otros agentes?

Por último, ¿hay algo en esta fórmula especial que permita mejoras significativas de los síntomas y la función frente a otros medicamentos de la clase? Me entusiasma mucho analizar hoy con ustedes esas cuatro preguntas. Comencemos con la siguiente diapositiva y un poco de contexto sobre la enfermedad para asegurarnos de que todos estemos en la misma sintonía. La HCM es la enfermedad cardíaca hereditaria más común y afecta aproximadamente a 1 de cada 500 personas. Está muy infradiagnosticada, se diagnostica erróneamente con frecuencia y hay retrasos en el diagnóstico que afectan la atención. Se define como un músculo cardíaco de más de 1.5 centímetros de grosor en ausencia de alguna causa, y, en términos generales, nos gusta clasificarla en dos grupos o fenotipos. Aunque ambos tipos de pacientes tienen el músculo cardíaco engrosado, presentan patologías o problemas ligeramente diferentes. El primero es el grupo obstructivo.

Este grupo tiene el músculo cardíaco engrosado justo en el tracto de salida, lo que provoca una diferencia entre la presión dentro de los ventrículos y la de la aorta. Hay una diferencia de presión, así que, para generar una presión arterial sistólica de 120 milímetros de mercurio, quizá haya que realizar un esfuerzo equivalente a 170 milímetros de mercurio. El segundo subtipo es el no obstructivo, que también presenta un engrosamiento del músculo cardíaco, pero no tiene ese engrosamiento mal ubicado justo en el tracto de salida. Aunque señalaré que tanto el grupo obstructivo como el no obstructivo sufren disfunción diastólica o relajación anormal. En cuanto a las terapias actuales en esta área, para ser sincero, hay algunos agentes eficaces para aliviar la obstrucción del tracto de salida, pero lo hacen directamente mediante inotropía negativa. Disminuyen la fuerza con la que se contrae el corazón y mantienen abierta esa vía de salida del corazón.