Stifel 2026 Healthcare Conference 2026 de Septerna

De acuerdo. Gracias, Alex. Gracias al equipo de Stifel por invitarnos. Para quienes no nos conocen, Septerna es una compañía dedicada por completo a los GPCR, o receptores acoplados a proteína G. Fundamos la compañía hace unos cinco o seis años y desarrollamos una nueva forma de descubrir fármacos para los GPCR. Mi presentación y nuestros comentarios de hoy incluirán algunas declaraciones prospectivas, así que les pedimos que las tengan en cuenta. Para comenzar con nuestra cartera de desarrollo, la plataforma que mencioné al inicio ha dado lugar a una cartera muy prometedora. Nuestro programa principal es SEP-479. Se trata de un agonista del PTH1R para el hipoparatiroidismo. Tenemos en curso un ensayo de fase I; en un momento les contaré un poco más al respecto. Esperamos obtener resultados en el T1 del próximo año. El segundo programa, que anunciamos la semana pasada, es una nueva molécula y un nuevo candidato a desarrollo llamado SEP-204.

Se trata de un modulador alostérico negativo del receptor de TSH. Un modulador alostérico es algo que se une fuera del sitio de unión del ligando endógeno normal. También hablaré un poco sobre ese programa. Compartimos datos preclínicos prometedores en la reunión de la Asociación Estadounidense de la Tiroides de la semana pasada y esperamos que este programa también entre en fase I durante el primer trimestre. Así que esos son dos hitos para el primer trimestre. Detrás de esos programas, tenemos un programa orientado a los mastocitos llamado MRGPRX2. Hoy no dedicaremos mucho tiempo a ese programa. Y el programa más reciente que se incorporó a nuestra cartera de desarrollo es un segundo programa dirigido al receptor de PTH, para la osteoporosis. Este programa es distinto del programa principal, ya que necesitamos un compuesto de acción corta para promover la formación ósea, mientras que 479 es un compuesto de acción prolongada. Además, tenemos una colaboración con Novo.

En la llamada sobre resultados del lunes, anunciamos que Novo había seleccionado el primer candidato de la colaboración. Voy a dedicar un poco de tiempo a dos programas: el programa para el hipoparatiroidismo y el programa para la enfermedad de Graves. Así que 479 está dirigido a este receptor. Les muestro el receptor de PTH en magenta. El péptido de PTH es un péptido helicoidal largo de color verde, si alcanzan a verlo. Descubrimos varias formas de activar este receptor con moléculas pequeñas. Históricamente, ha sido un blanco difícil para las moléculas pequeñas, pero nuestra plataforma demostró su potencial en este caso. Optimizamos varios compuestos y 479 es nuestro candidato clínico actual. Como dije, el ensayo de fase I está muy avanzado. Tiene excelentes propiedades farmacéuticas.

Hace un par de meses anunciamos que tiene una vida media muy prolongada, de aproximadamente tres a cuatro días, y esperamos obtener algunos datos en un futuro cercano. Para dar contexto a las expectativas sobre los datos, pensé que sería útil compartir algunos datos en monos. Estos son datos de un experimento en monos sanos, con dosificación durante siete días y un período de recuperación de cinco días. Pueden considerar esto análogo a un estudio de fase I en voluntarios sanos. La diferencia entre voluntarios sanos y monos sanos, por un lado, y pacientes con hipoparatiroidismo, por otro, es que los primeros tienen glándulas paratiroides intactas y un sistema endocrino bastante eficiente. Esto permite regular la secreción de PTH hacia arriba y hacia abajo con mucha eficiencia. Dada esa eficiencia, cuando se administra el fármaco, observamos disminuciones significativas en la secreción endógena de PTH, de alrededor del 80% en este caso, y después observamos aumentos del calcio.

Si pensamos en el rumbo que queremos seguir con un fármaco, con nuestro fármaco, podemos aprender algunas lecciones de los péptidos de PTH que aparecieron antes que nosotros. Una dosis inicial pertinente para Yorvipath, por ejemplo, es la del péptido inyectable líder. Si analizamos retrospectivamente lo que logró en sus ensayos de fase I en voluntarios sanos, redujo la PTH endógena alrededor del 50% y aumentó el calcio sérico aproximadamente 0.5 mEq/dL. Consideramos que es un excelente fármaco y también lo estamos tomando como referencia. Nuestro objetivo es desarrollar un fármaco que tenga ese efecto. En pacientes con hipoparatiroidismo, la enfermedad requiere ajustar la dosis; por eso queremos tener cierto margen para superar ese nivel. Así que el rango que estamos considerando es de 0.5 a 1 mEq/dL.

Así que queremos poder superar esas dosis en nuestro ensayo de fase I. El ensayo de fase I está en curso y, nuevamente, esperamos tener resultados en T1. Dosis única ascendente y dosis múltiples ascendentes. También estamos realizando un estudio del efecto de los alimentos. No prevemos un efecto de los alimentos, pero siempre realizamos estos estudios en nuestros ensayos de fase I. Ya mencioné la vida media. Dada la larga vida media, extendimos la duración del ensayo de dosis múltiples ascendentes a 14 días de dosificación una vez al día. Como mencioné, las señales que buscamos se encuentran dentro de los rangos que acabamos de comentar. Así que esperamos tener esos resultados en T1.

Quiero presentarles brevemente el segundo programa, el programa del receptor de TSH para la enfermedad de Graves y la enfermedad ocular tiroidea. Este receptor está implicado en ambas enfermedades. Ambas enfermedades son afecciones autoinmunes en las que los pacientes desarrollan autoanticuerpos que se unen al receptor de TSH y lo activan. En este diagrama pueden ver que el receptor experimenta un cambio conformacional considerable, desde el estado inactivo, en azul, hasta el estado activo, en magenta. SEP-204 se une al dominio transmembrana del receptor en esta región e impide su activación, incluso cuando hay un autoanticuerpo unido. 204 tiene excelentes propiedades farmacéuticas. Es altamente selectivo. Una de las características importantes es la selectividad frente a receptores estrechamente relacionados. Los dos receptores más estrechamente relacionados son los de FSH y LH.

Resulta que son receptores de hormonas reproductivas, y la enfermedad de Graves suele afectar a mujeres en edad fértil, por lo que no queremos inhibir esos receptores. Dedicamos mucho esfuerzo a lograr un alto nivel de selectividad de nuestro compuesto por el receptor de TSH frente a esos receptores. Hoy compartiré algunos datos en animales, de ratones y ratas, pero también tenemos algunos datos en perros y monos. El compuesto tiene excelentes propiedades farmacéuticas. Proyectamos que este también será un comprimido oral de una toma diaria. Para pasar directamente a uno de los experimentos, este es un estudio en ratas en el que tenemos una rata normal, pero le administramos un anticuerpo derivado de un paciente con enfermedad de Graves, llamado M22, que provoca un aumento inmediato de los niveles de hormonas tiroideas.

En el gráfico de la parte superior derecha, pueden ver que, después de administrar M22, empezamos a administrar 204 unas 18 horas más tarde. Pero para cuando comenzamos, los niveles de hormonas tiroideas ya habían empezado a subir. En la población no tratada, representada por los puntos negros, los niveles de hormonas tiroideas se mantienen elevados. Dos dosis, de 1 mg por kilogramo y 3 mg por kilogramo, básicamente llevan los niveles de hormonas tiroideas a un rango de normalización, mientras que la dosis de 10 mg por kilogramo los suprime. Esto plantea una posibilidad muy interesante: podríamos tener flexibilidad en cuanto a la dosis. La administración oral no solo sería un factor diferenciador para nosotros, sino que la flexibilidad en cuanto a la dosis también podría serlo, ya que potencialmente podríamos ajustar la dosis para alcanzar un rango de normalización de las hormonas tiroideas sin necesidad de reemplazo hormonal tiroideo. Pero, por supuesto, tendremos que determinarlo en los ensayos clínicos.

El último conjunto de datos corresponde a ratones. Este es ahora un estudio crónico en el que administramos repetidamente durante ocho semanas el mismo anticuerpo de un paciente con enfermedad de Graves. Durante las últimas dos semanas del estudio, introdujimos 204. Pueden ver que estos ratones terminan presentando un fenotipo de Graves bastante marcado. Les estoy mostrando algunas imágenes histológicas de la tiroides. Pueden ver el control sano. Así luce una tiroides normal. La imagen del medio corresponde a los ratones con enfermedad de Graves. Pueden ver que la histología de la tiroides cambió de manera considerable. Luego, en apenas las últimas dos semanas, empezamos a normalizar la histología tiroidea y a devolverla a la normalidad; el tamaño de la tiroides también está volviendo a la normalidad. En cuanto a los ojos, la imagen del medio es un buen ejemplo de un ratón con enfermedad ocular tiroidea.

Pueden ver que el ojo sobresale bastante y también estamos empezando a observar cierta reversión de ese efecto. Es muy alentador. Este compuesto, como mencioné, tiene una vida media prolongada. Ya completamos estudios toxicológicos GLP de 28 días en ratas y perros, y todos los efectos fueron consistentes con una farmacología exagerada sobre el blanco terapéutico, es decir, hipotiroidismo.