Chardan's 10th Annual Healthcare Conference de Metagenomi Therapeutics, Inc. Common Stock

Claro. Solo para agregar, no nos limitamos a metilar o volver a metilar. También realizamos acetilación de histonas. Básicamente, regulamos los genes al alza y a la baja. Como señalaste, el trabajo realizado por los premios Nobel en el campo de CRISPR fue extraordinario. Crecí en GSK, donde desarrollar un fármaco era realmente difícil y tomaba muchísimo tiempo. Encontrarme con esta tecnología, con la que en cuestión de meses se podía crear una construcción que se uniera a la ubicación que necesitaba corregirse, fue algo realmente emocionante e increíble. Sin embargo, realmente necesitábamos llevar eso más lejos.

Lo que hicimos fue decir: de acuerdo, ahora que nos unimos a la ubicación precisa, en lugar de cortar el ADN y adoptar realmente ese enfoque de fuerza bruta, con la posible inestabilidad genómica y sin poder regularlo con precisión, lo que hicimos fue desactivar la nucleasa de las moléculas Cas para no cortar, y en su lugar unirle uno de nuestros moduladores patentados, de modo que podamos controlar con precisión la regulación génica. La ventaja de esto es que, si intentas activar algo, a veces quizá solo quieras lograr una activación de dos veces. Por ejemplo, en una enfermedad por haploinsuficiencia, tienes un alelo defectuoso y uno sano. Solo quieres duplicar la expresión del alelo sano. A veces realmente debes tener cuidado de no aumentarla mucho más, porque puede ser tóxico.

Por eso, ese tipo de activación precisa es fundamental; necesitas un modulador que pueda lograrlo. En otras situaciones, cuando tienes un gen compensatorio que quieres expresar, como la utrofina para compensar la falta de distrofina, quieres poder aumentar mucho su expresión. Por eso necesitas moduladores que lo hagan. Ese tipo de regulación precisa es fundamental, y controlar realmente la expresión es la próxima generación, por así decirlo. Además, desde el punto de vista de la seguridad, la mayor parte de nuestro ADN no es codificante. Así que, aunque se produjera un efecto fuera del objetivo en ese 80% no codificante y se metilara, se volviera a metilar o se hiciera algo más, no tendría una gran repercusión en esa zona. Pero si se corta, podría tener una repercusión.

En cualquier caso, aún hay que asegurarse de evaluar los efectos fuera del objetivo. Por ejemplo, para nuestra principal indicación en investigación clínica, examinamos todo a fondo para asegurarnos de que no hubiera efectos fuera del objetivo. Así que realmente es una forma de controlar con precisión esa regulación génica. Espero que eso responda a la pregunta.

Sí. En primer lugar, es una enfermedad realmente debilitante y no hay ningún tratamiento en el mercado para estos pacientes. Por eso, es algo que realmente requiere atención. Aunque es poco frecuente, no es tan raro. Es más bien de frecuencia intermedia: hay entre 40,000 y 50,000 casos solo en EE. UU., así que realmente necesita apoyo. Y donde podemos marcar una diferencia tan significativa es que podemos abordar la causa raíz de la enfermedad, que, como usted señaló, es la expresión de DUX4, porque hay una región hipometilada que permite que DUX4 se filtre. Podemos literalmente intervenir, unirnos en una región upstream, suprimir esa expresión y detener la salida de ese veneno que mata las células musculares. Lo que nos distingue y por qué fuimos muy deliberados al elegir esa indicación es que hoy, para administrar este tipo de constructos, la única forma conocida de... no debería decir forma conocida.

La única forma clínicamente validada de llegar al músculo era mediante AAV y, como sabemos, la capacidad de carga de AAV es realmente pequeña, y Cas9 no cabía. Tenemos nuestra propia molécula Cas patentada, que es verdaderamente compacta. Estamos en una situación única en la que pudimos incluir nuestra molécula Cas, nuestro modulador y nuestra guía, y todavía nos sobró espacio; así podemos aprovechar realmente nuestra gran fortaleza: usar AAV para administrarlo y detener la filtración de ese DUX4 tóxico.

Claro, sí. Nos dio mucho gusto que uno de nuestros investigadores principales diera una charla en la reunión de la World Muscle Society hace un par de semanas. Lo que destacó fue que terminamos la dosificación. Tuvimos seis pacientes con la dosis inicial y seis con una dosis más alta. Nuestros primeros seis pacientes ya llegaron a la visita de los seis meses. Presentó los datos provisionales y lo realmente notable fue que los seis pacientes, cuando realizamos estudios de imagen para evaluar su volumen de masa muscular magra, aumentaron ese volumen, pese a que se proyectaba que todos lo perderían, porque eso es lo que ocurre con esta enfermedad. Lo que fue aún más notable es que, al realizar pruebas cuantitativas de función muscular para determinar dónde ganaban o perdían fuerza, ganaron fuerza en los movimientos relacionados con las zonas donde habían aumentado el volumen de masa muscular magra.

Eso nos dio un conjunto de datos muy sólido para afirmar que estamos observando un efecto del fármaco. Como complemento, mostramos mediante un biomarcador circulante que efectivamente redujimos ZBTB17, que es un objetivo transcripcional directo de DUX4, y el hecho de que pudiéramos reducirlo complementó la evidencia de que estábamos logrando la interacción con el objetivo. Eso realmente fue notable. Como saben, otros en el campo también están realizando resonancias magnéticas, pero nadie habla de sus datos, lo que permite especular que son buenos datos si no hablan de ellos. Realmente se destacó frente a otras maneras de abordar esto.

Primero, solo un poco sobre el gemelo digital. Estamos trabajando con Springbok Analytics, una empresa cuyos expertos se especializan en imágenes musculares. Analizan imágenes de todo el cuerpo y miden el volumen de masa muscular magra, la fracción de grasa y otros parámetros en aproximadamente 140 músculos de todo el cuerpo. Lo que han hecho es analizar resonancias magnéticas de cientos de pacientes a lo largo del tiempo y, con base en eso, implementaron un algoritmo de aprendizaje automático que les permite, si les proporcionan una resonancia magnética inicial de un paciente y algunos datos demográficos básicos, indicarles cómo se proyecta que se verá la resonancia magnética de ese paciente en 6 meses.